2018年11月27日（美國時(shí)間26日），FDA加速批準(zhǔn) Bayer 和Loxo Oncology 共同開發(fā)的泛癌種靶向藥 Vitrakvi（larotrectinib，拉羅替尼）上市，用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。通俗的理解就是：不管什么種類的癌癥（組織/細(xì)胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用 larotrectinib（拉羅替尼）進(jìn)行治療。

這一重磅新藥的上市消息，經(jīng)一些自媒體以“重大突破！昨日，美國FDA正式上市光譜抗癌藥，治愈率高達(dá)75%”為題發(fā)布，迅速在朋友圈刷屏。

本文通過『十問十答』的形式，讓大家更多的了解 NTRK 靶向藥 larotrectinib的相關(guān)信息。

首款泛癌種靶向藥『拉羅替尼』獲批

此次批準(zhǔn)是基于larotrectinib（拉羅替尼）在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)：

1、今年2月新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）發(fā)表三項(xiàng)安全性和有效性臨床研究結(jié)果，對(duì)于年齡為4個(gè)月至76歲的患者，針對(duì)17種不同癌癥治療總體有效率為75％。（肺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、胃腸癌、結(jié)腸癌、軟組織肉瘤、唾液腺癌、嬰兒纖維肉瘤、闌尾癌、乳腺癌、膽管癌、胰腺癌）

2、今年10月ESMO年會(huì)上公布的最新數(shù)據(jù)：在55名可以用 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能夠達(dá)到80%的客觀緩解率（ORR）。

larotrectinib在多種癌癥類型中的表現(xiàn)都非常好

下面，我們通過『十問十答』的形式，讓大家更多的了解 NTRK 靶向藥 larotrectinib的相關(guān)信息：

1、larotrectinib（拉羅替尼）是口服還是注射？

答：拉羅替尼是第一個(gè)口服、針對(duì)不同腫瘤NTRK基因融合的兒童和成年人都可以用的泛癌種靶向藥。

2、什么是NTRK？為什么一會(huì)叫NTRK，一會(huì)叫TRK？

答：簡單說，NTRK是基因名稱，TRK是蛋白名稱（NTRK基因編碼了TRK蛋白）。

神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，簡稱NTRK）家族包括TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白，它們分別由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因編碼，這些蛋白通常在神經(jīng)組織中表達(dá) 。

3、為什么NTRK融合被認(rèn)為是泛癌種的致癌及因素？

答：3個(gè)TRK蛋白很少在神經(jīng)組織外表達(dá)，但是3個(gè)基因融合導(dǎo)致的3個(gè)TRK受體結(jié)構(gòu)激活被認(rèn)為是泛癌種的致癌因素（致癌基因）。

總的來說，NTRK基因的融合促進(jìn)了腫瘤的形成，NTRK基因融合將導(dǎo)致NTRK基因家族成員（NTRK1、NTRK2、NTRK3）與另一個(gè)不相關(guān)的基因融合在一起。TRK融合蛋白將處于持續(xù)活躍狀態(tài)，引發(fā)永久性的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)TRK融合腫瘤的擴(kuò)散和生長。

其中NTRK基因的3'部分發(fā)生了包含催化酪氨酸激酶域、與相關(guān)基因5'部分的內(nèi)框融合，驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)，促進(jìn)蛋白二聚體化等變化，這與ALK和ROS1基因融合的致癌原理類似。

TRK蛋白可與神經(jīng)營養(yǎng)因子結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)TRK受體二聚體化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma的下游信號(hào)放大和傳導(dǎo)。

4、我們知道了NTRK致癌的原因，那么TRK抑制劑的原理是什么呢？

答：TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌癥生長。TRK抑制劑的原理就是抑制激酶的活性！

TRK抑制劑在激酶域發(fā)揮作用

5，如果NTRK是泛癌種靶點(diǎn)，那么NTRK基因融合的發(fā)病率是多少？

答：雖然NTRK基因融合在大多數(shù)癌癥類型中是比較罕見的，但是某些罕見的腫瘤類型卻主要是由NTRK基因融合來驅(qū)動(dòng)的。相反，在比較常見的癌癥組織中，如肺癌和結(jié)直腸癌，NTRK融合的頻率遠(yuǎn)低于5%。雖然如此，但是對(duì)不同的腫瘤腫瘤患者進(jìn)行NTRK檢測帶來的治療將是有益的，并且可以發(fā)現(xiàn)潛在的致癌基因突變。

所有腫瘤類型的總發(fā)病率約為：0.21%；（對(duì)11,116患者的統(tǒng)計(jì)）

在罕見的腫瘤類型中更常見，包括先天性腎瘤、嬰兒肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌；

其他成人和兒童癌癥發(fā)病率低，包括腦癌（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 [2.8%]，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤瘤，星形細(xì)胞瘤），結(jié)腸癌，膽管癌，胃腸道間質(zhì)瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和 spitz nevi。

6，除了拉羅替尼，還有其他的TRK抑制劑嘛？

答：有的，主要分為三種：

1、TRK特異性抑制劑；

2、TRK/ALK/ROS1特異性抑制劑，其中需要注意的是：Entrectinib也被FDA認(rèn)定為突破性治療療法；

3、可能針對(duì)TRK融合的非特異性 TKIs。

7，針對(duì)NTRK的臨床試驗(yàn)有哪些呢？

答：截至到2018年4月份，所開展的針對(duì)NTRK融合的臨床試驗(yàn)有：

8、拉羅替尼獲批了，它是否會(huì)有伴隨診斷產(chǎn)品呢？NTRK融合的檢測方法有哪些？

答：當(dāng)然會(huì)有啦~ K藥作為首款泛癌種免疫藥物，擁有 Dako 22C3作為其伴隨診斷產(chǎn)品，拉羅替尼怎么可能會(huì)沒有呢？不然多“有失身份”??！

早在2018年4月11日，Illumina和Loxo Oncology就曾共同宣布，將通過戰(zhàn)略合作為Larotrectinib開發(fā)并推廣用于泛癌特征分析的伴隨診斷，合作計(jì)劃將使用Illumina的TruSight Tumor 170 panel（TST 170）。

目前關(guān)于NTRK融合的檢測方法主要有兩種：

1、基于組織學(xué)的NGS檢測方法：一些商業(yè)上可用的多基因 panel 可以檢測NTRK融合；

2、pan-TRK的 IHC 檢測方法：IHC仍處于臨床研究階段，沒有商業(yè)上可用的診斷試劑盒：

9、這個(gè)神奇的泛癌種靶向藥物（拉羅替尼）到底有強(qiáng)大??？我想看看一些成功的案例，畢竟眼見為實(shí)

答：好的，沒問題！滿足你的好奇心！下面分享三個(gè)不同癌種不同融合的案例：

1，1例肺癌合并SQSTM1-NTRK1融合：

2，1例嬰兒纖維肉瘤合并ETV6-NTRK3融合：

3，1例分泌性乳腺癌合并ETV6-NTRK3融合：

10、larotrectinib（拉羅替尼）會(huì)不會(huì)跟其他TKIs一樣，服用一段時(shí)間之后產(chǎn)生耐藥?。?/span>

答：會(huì)的，而且肯定會(huì)！

科學(xué)家經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，拉羅替尼的耐藥機(jī)理和EGFR情況類似，主要是靶點(diǎn)本身（NTRK基因）產(chǎn)生了新的突變，比如TRKA出現(xiàn)G595R突變，TRKB出現(xiàn) G639R 突變或者TRKC出現(xiàn)G623R突變。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，第二代TRK靶向藥物L(fēng)OXO-195已經(jīng)出爐，專門來對(duì)抗耐藥的新突變。

上圖上半部分，這位耐藥患者嘗試LOXO-195新藥后，腫瘤再次快速縮小，用藥4周后，腫瘤負(fù)擔(dān)減少了38%，繼續(xù)治療顯示腫瘤負(fù)擔(dān)減少了58%，上圖下半部分顯示治療2周后，新發(fā)的耐藥突變位點(diǎn)G595R已經(jīng)檢測不到，到目前治療已經(jīng)6個(gè)月了，治療效果依然很好，未見有新的耐藥位點(diǎn)出現(xiàn)。LOXO-195已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)正式開展臨床試驗(yàn)，耐藥患者有了新希望。