失眠障礙是一個(gè)備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，其主要特點(diǎn)是入睡困難，睡眠維持困難，早醒并伴有巨大的壓力和日間功能受損，大約有1/3的人口會(huì)經(jīng)歷失眠的癥狀，并且大約10%的人口符合睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。失眠給人們帶來很大的負(fù)擔(dān)，影響生活的不同領(lǐng)域，并且可持續(xù)存在數(shù)年[2],造成巨大的社會(huì)成本消耗，失眠障礙的社會(huì)成本大約是睡眠良好者的10倍[3]。這些社會(huì)成本主要是由于工作效率較低，缺勤率增加而增加醫(yī)療保健消費(fèi)引起的[4]。另外，失眠還與許多軀體疾病及心理疾病相關(guān)，主要有心臟疾病、卒中、高血壓、肥胖、血脂異常、焦慮抑郁等[5]。因此失眠的治療是相當(dāng)重要的，主要是為了減少失眠本身的負(fù)擔(dān)，并同時(shí)可以降低相關(guān)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)[6]。失眠的治療方法主要包括改變生活習(xí)慣、教育睡眠衛(wèi)生、心理及藥物治療等，本文主要著重介紹藥物治療及認(rèn)知行為治療。

1藥物治療

1.1歷史性用藥

水合氯醛是1832年第一種合成的鎮(zhèn)靜催眠藥物，但直到1869年它才在醫(yī)學(xué)上用于誘導(dǎo)睡眠。因其容易合成及容易管理，嗎啡和生物堿類藥物很快被其取而代之[7]。溴化鹽類藥物在19世紀(jì)下半葉的應(yīng)用范圍最為廣泛， 1857年應(yīng)用于臨床研究。19世紀(jì)20年代至50年代中期，苯巴比妥類藥物是唯一一類用于鎮(zhèn)靜和催眠的藥物。巴比妥酸，亦稱為巴比妥（拜耳公司1903申請(qǐng)專利）是作為苯巴比妥類藥物首次進(jìn)入市場(chǎng)[8]。在接下來的40年里，相繼產(chǎn)生的苯巴比妥類藥物主要有：苯巴比妥（魯米那）、戊巴比妥鈉（戊巴比妥鈉）、異戊巴比妥鈉（異戊巴比妥鈉）、硫噴妥鈉（硫噴妥鈉）等。

利眠寧是從苯二氮卓類化學(xué)藥品中合成的第一種睡眠藥，產(chǎn)生于20世紀(jì)60年代末期的地西泮是繼利眠寧之后治療失眠最成功的又一藥物。因苯二氮卓類藥物療效好且相對(duì)安全，即使后來被證實(shí)存在易成癮性，但仍是一類非常成功的藥物，其應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了巴比妥類藥物。到了20世紀(jì)90年代，已有超過100種苯二氮卓類藥物被研制出來，目前所熟悉的有：奧沙西泮（1965年）、氯硝西泮（1975年）、勞拉西泮（1977年）、阿普唑侖（1981年）、夸西泮（1985年）、艾司唑侖（1991年）等。

1.2苯二氮卓類受體激動(dòng)劑

直到目前為止，同時(shí)獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)的治療失眠的苯二氮卓類受體激動(dòng)劑（benzodiazepine receptor agonists,BZRAs）有兩類。分為傳統(tǒng)的苯二氮卓類藥物（benzodiazepine drugs, BZDs）和新型非苯二氮卓類藥物（nonbenzodiazepine drugs,non-BZDs）。BZDs是具有苯二氮卓類化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，對(duì)特異性受體的亞型選擇性不高，主要有FDA批準(zhǔn)的氟西泮、三唑侖、艾司唑侖等[9]，EMA批準(zhǔn)的西諾西泮、咪達(dá)唑侖。non-BZDs具有更高的受體選擇性，主要包括佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆和右佐匹克隆（佐匹克隆的右旋單一異構(gòu)體，2007年進(jìn)入我國(guó)臨床）。這類藥物主要因?yàn)槠湎胨テ诘牟煌煞譃?，超短效藥：扎來普隆為（消除半衰期只?h）；短效藥：唑吡坦為；中長(zhǎng)效藥：佐匹克隆和右佐匹克隆。所有的non-BZDs藥物都適用于治療入睡困難的患者,同時(shí)佐匹克隆和右佐匹克隆還可以用于睡眠維持困難的患者[10]。

BZRAs是有γ-氨基丁酸受體蛋白質(zhì)復(fù)合物發(fā)生γ-氨基丁酸反應(yīng)的陽(yáng)性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。non-BZDs具有類似藥理學(xué)特性，可以結(jié)合在γ-氨基丁酸受體蛋白質(zhì)復(fù)合物的苯二氮卓結(jié)合位點(diǎn)上[11]。

non-BZDs的成癮性雖然低于BZDs[12]，但仍存在易成癮性和耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，患者在使用時(shí)可以通過間斷用藥來降低此種風(fēng)險(xiǎn)[11]。

1.3褪黑素受體激動(dòng)劑

褪黑素通過腦內(nèi)褪黑素MT1/MT2受體促進(jìn)睡眠和維持規(guī)律的晝夜節(jié)律，通常睡眠階段的分布不會(huì)受到影響[13]。2007年褪黑素緩釋劑被EMA批準(zhǔn)，目前還在研制半衰期更長(zhǎng)的褪黑素類似物。

褪黑素因其具有較短的消除半衰期（0.5h~2h），所以對(duì)于睡眠覺醒時(shí)相延遲障礙的患者來說，能有效地縮短睡眠潛伏期[14]。對(duì)于治療失眠患者，雷美爾通（高結(jié)合力褪黑素MT1/MT2受體激動(dòng)劑）不僅能有效地延長(zhǎng)睡眠總時(shí)間并增加睡眠效率，而且能縮短睡眠潛伏期[15]。

阿戈美拉汀作為一種強(qiáng)效的MT1/MT2激動(dòng)劑，有較弱的5-羥色胺受體拮抗劑的藥物作用，能有效地治療抑郁相關(guān)的失眠[16]。他司美瓊，與褪黑素相比，具有對(duì)MT1受體相對(duì)較弱的結(jié)合力而對(duì)MT2相對(duì)較高的結(jié)合力[17]，被美國(guó)FDA及EMA批準(zhǔn)使用，是治療非24小時(shí)睡眠-覺醒障礙盲人的專用藥。

1.4具有鎮(zhèn)靜作用抗抑郁藥物和非典型抗精神病藥物

臨床上目前通過使用抗抑郁藥物、抗精神病藥物來治療失眠已經(jīng)相當(dāng)普遍，但是沒有明確標(biāo)識(shí)它們能夠有效地治療失眠，而且只有非常有限的資料證實(shí)使用該藥物能治療失眠。

具有鎮(zhèn)靜作用的三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥的作用是通過抑制去甲腎上腺素和血清5-羥色胺的攝取，阻斷組胺和乙酰膽堿來實(shí)現(xiàn)的，主要包括阿米替林、多慮平、丙咪嗪、米安色林，其藥理作用主要是可以增加失眠患者睡眠總時(shí)間（TST）和N2期睡眠階段，但是會(huì)抑制REM睡眠。抗抑郁劑量的三環(huán)抗抑郁劑會(huì)對(duì)老年人認(rèn)知及精神活動(dòng)造成損害[18]。小劑量的多慮平可以用來治療頻繁醒來或者清晨早醒并很難再入睡的失眠，目前已獲得FDA批準(zhǔn)[20]。

第一代抗抑郁藥如單胺氧化酶抑制劑，此類藥物沒有鎮(zhèn)靜功能，并會(huì)通過縮短TST和抑制REM睡眠而打亂夜間睡眠，使日間癥狀進(jìn)一步惡化[19]。曲唑酮作為調(diào)節(jié)5-羥色胺的抗抑郁類藥物，尤其適合用來治療抑郁相關(guān)的失眠[21]，但可能會(huì)導(dǎo)致日間嗜睡、心律失常、體位性低血壓、陰莖異常勃起等后果而限制其使用。另有研究顯示用于非抑郁失眠患者時(shí)會(huì)因?yàn)轶w重增加、頭暈和精神活動(dòng)障礙等副作用而停藥[22]。與曲唑酮類似的奈法唑酮也會(huì)抑制5-羥色胺受體，但對(duì)抑制α-1受體卻相對(duì)不活躍，對(duì)于組胺受體的抑制無活性。其劑量依賴的副作用是會(huì)產(chǎn)生嗜睡[23]。

米氮平是具有選擇性α-2，5-羥色胺和組胺受體阻滯劑的另一類抗抑郁藥物，其藥物作用機(jī)制與日間鎮(zhèn)靜和TST延長(zhǎng)有關(guān)[24]，其副作用為體重增加和出現(xiàn)不寧腿綜合征癥狀等。

具有鎮(zhèn)靜作用的較新的抗精神藥物也越來越多地用于治療失眠。同時(shí)，作為多巴胺、5-羥色胺和去甲腎上腺素拮抗劑的喹硫平和膽堿能、組胺、多巴胺拮抗劑的奧氮平已經(jīng)用于促進(jìn)睡眠的研究當(dāng)中[19]。

1.5第一代抗組胺藥

目前，作為第一代抗組胺藥物（激活H1受體）治療失眠的有效性的相關(guān)研究報(bào)道較為少見。異丙嗪、苯海拉明和其他H1受體抑制劑可以通過血腦屏障作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組胺受體上，在美國(guó)通常在非柜臺(tái)作為促進(jìn)睡眠的藥物銷售，這些藥物會(huì)影響正常的晝夜節(jié)律的睡眠-覺醒周期而引起嗜睡的副作用[25]。另外還有快速耐受、較長(zhǎng)半衰期及抗膽堿能等副作用，應(yīng)謹(jǐn)慎用在老年人和窄角型青光眼患者中[19]。

2非藥物治療

藥物治療雖然是失眠障礙的重要治療之一，但是隨著藥物的濫用，人們對(duì)藥物依賴性的增加，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重等，睡眠質(zhì)量差的人由于治療費(fèi)用、曠工、工作效率低，其花費(fèi)是睡眠良好人的十倍[28-29]，因此失眠的非藥物治療地位逐漸上升，主要包括失眠的認(rèn)知行為治療（cognitive-behavioral therapy for insomnia，CBT-I），是一種行為心理療法，內(nèi)容包括睡眠限制、刺激控制療法、放松訓(xùn)練、認(rèn)知治療，以及這些方法的組合，而且組合應(yīng)用效果更好，因?yàn)椴煌潭鹊氖呖梢酝瑫r(shí)得到處理。CBT-I是原發(fā)性失眠及共病性失眠標(biāo)準(zhǔn)治療[30]。2017年美國(guó)醫(yī)生協(xié)會(huì)推薦把CBT-I作為失眠的一線治療，盡管現(xiàn)在有很多研究支持這一推薦，但是具體實(shí)施仍面臨挑戰(zhàn)[31]。

CBT-I的具體方法：

（1）睡眠衛(wèi)生教育（sleep hygiene education）：睡眠衛(wèi)生教育是從日常作息時(shí)間、日常飲食、休息環(huán)境等方面進(jìn)行教育普及，并且希望通過改變患者的生活環(huán)境和方式來減少其不利睡眠的行為模式，養(yǎng)成對(duì)睡眠有利的習(xí)慣。主要分為以下10個(gè)方面:①盡量避免飲用含酒精或含咖啡因的飲品；②在睡前4小時(shí)內(nèi)，盡量避免吃難以消化的食物；③吃完晚飯之后，應(yīng)當(dāng)盡量避免大量飲用水或者其他飲料，避免晚上就寢后頻繁去洗手間；④在吃完晚飯之后，就不要再參加會(huì)引起機(jī)體過度興奮和刺激的活動(dòng)；⑤床只能用來睡覺，將休息和放松等活動(dòng)都在床以外的環(huán)境下進(jìn)行；⑥建立一套準(zhǔn)備就寢的流程；⑦臥室的環(huán)境要對(duì)進(jìn)入睡眠有所幫助，如舒適的溫度、光線和聲音；⑧在躺在床上以后，患者應(yīng)當(dāng)放空思想，避免胡思亂想，但是可以想一些令人輕松愉悅的事情使心情平靜，這樣有助于患者快速進(jìn)入睡眠狀態(tài)；⑨每天在規(guī)定時(shí)間起床，包括周末；⑩保持規(guī)律的體育鍛煉，但是睡前不可進(jìn)行大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)。有國(guó)外的研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，慢性失眠患者往往沒有養(yǎng)成良好的睡眠習(xí)慣，在給予他們睡眠衛(wèi)生教育以后，他們的睡眠質(zhì)量常常會(huì)獲得整體改善，在加強(qiáng)睡眠衛(wèi)生教育之后，患者睡眠的連續(xù)性、睡眠的深度、睡醒后的主觀感受如是否解除疲勞感和睡眠的效率獲得了大大的改善。即便如此，到目前為止還沒有充足的數(shù)據(jù)能夠證明，僅僅對(duì)患者進(jìn)行睡眠衛(wèi)生教育就可以達(dá)到很好的治療效果，正因?yàn)檫@樣，睡眠衛(wèi)生教育常常被用作整體CBT-I的第一階段，為下一步的治療打下基礎(chǔ)。

（2）行為治療：主要的治療方法包括睡眠限制療法和刺激控制療法，行為治療主要要求按照患者睡眠日志所記錄的主要數(shù)據(jù)及主觀感受，輔導(dǎo)患者計(jì)算合理的睡眠時(shí)間，制定正確的睡眠行為的相關(guān)規(guī)則，要求患者依據(jù)所制定的內(nèi)容進(jìn)行每日的行為訓(xùn)練。這項(xiàng)治療方式的目的在于，能夠使患者的睡眠效率得到提高，重新建立患者的睡眠-覺醒周期，使其重新獲得對(duì)睡眠行為的控制能力。

具體治療內(nèi)容為：睡眠限制治療（sleep restriction therapy,SRT）是多元化CBT-I中的一種標(biāo)準(zhǔn)化行為限制方法，并且可以單獨(dú)作為一種獨(dú)立治療方法。睡眠限制治療的內(nèi)容主要是限制患者在床上的活動(dòng)時(shí)間（睡眠時(shí)間窗）來與他們的平均總睡眠時(shí)（自我評(píng)價(jià)）匹配。睡眠時(shí)間窗主要基于睡眠效率，它的主要目的是滿足患者的核心睡眠需求。在連續(xù)幾夜成功的降低睡眠機(jī)會(huì)之后，就能夠幫助患者建立一種平衡的睡眠壓力，重塑睡眠與覺醒的周期，使患者臨睡前精神與生理的興奮度受到抑制，進(jìn)而縮短睡眠潛伏期及獲得更加平穩(wěn)的睡眠。由于夜晚的睡眠時(shí)間受到限制，并且患者不被允許在白天進(jìn)行小睡，因此在SRT治療的初期階段，患者容易感到疲乏、嗜睡甚至造成日間功能障礙。因此在進(jìn)行睡眠限制治療的時(shí)候，一般不建議患者從事駕駛或重型機(jī)械操作等危險(xiǎn)性較高的工作。

刺激控制治療法（stimulus control therapy）：刺激控制治療法是基于條件反射原理。主要實(shí)施內(nèi)容如下：首先就是只有當(dāng)患者感覺到困意的時(shí)候才可以躺在床上，沒有睡意的時(shí)候盡量不要進(jìn)入臥室、遠(yuǎn)離床；第二，患者應(yīng)當(dāng)避免在床上做除了睡覺之外的一切活動(dòng)（如：看手機(jī)、玩電腦、讀書等活動(dòng)）；第三，當(dāng)患者躺在床上之后10min~20min，仍然睡不著那么此時(shí)患者就應(yīng)該立刻離開床鋪，盡量去臥室以外的房間進(jìn)行別的活動(dòng)，只有當(dāng)患者再次感到有睡意才重新回到床上；第四，如果患者在反復(fù)上床后依然沒有辦法順利進(jìn)入睡眠狀態(tài)，就應(yīng)該再次重復(fù)上述步驟，在進(jìn)行治療前應(yīng)該向患者明確交代這種治療方法的目的和益處，避免患者反復(fù)起床躺下而出現(xiàn)厭惡情緒；第五，應(yīng)當(dāng)要求患者設(shè)置鬧鐘，保證固定每天的起床時(shí)間。

（3）認(rèn)知治療：首先詢問患者對(duì)于自己睡眠情況的認(rèn)識(shí)，對(duì)失眠治療方式的理解以及對(duì)治療后睡眠的期望，與其進(jìn)行溝通，向患者講解以改變患者的不合理信念及態(tài)度。例如每個(gè)人身體所需要的睡眠時(shí)間是不同的，所以不需要刻意要求自己每日的睡眠時(shí)間一定要達(dá)到8小時(shí)；或者失眠會(huì)帶來一些身體上的不舒服或情緒低落，但并不是全部癥狀都是由于睡眠引起的；失眠也是一種疾病，會(huì)危害人的身體及心理健康，不應(yīng)該逃避失眠的治療。

許多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及Meta分析得出CBT-I能明顯改善失眠的癥狀，改善睡眠的效率、睡眠片斷化及入睡潛伏期[32-36]。盡管有明確證據(jù)證實(shí)CBT-I的有效性，仍有兩個(gè)阻礙應(yīng)用的問題——缺乏高質(zhì)量的醫(yī)生且患者流失率高。為了完成治療方案，近期出現(xiàn)了很多新型的治療方式如小組治療、電話訪談、電腦化CBT-I,盡管這些創(chuàng)新的治療方式多種多樣，仍有數(shù)據(jù)顯示它們的治療效果還是低于面談的。

目前臨床上對(duì)于失眠的治療仍以藥物為主，CBT-I仍有待推行。一些研究表明CBT-I治療是有效的并且持續(xù)效果比單純藥物治療時(shí)間長(zhǎng)。盡管CBT-I治療會(huì)出現(xiàn)一些副作用，例如由于睡眠限制出現(xiàn)顯著疲勞，但是這些副作用通常很快就會(huì)消失[37]。已有研究可以證實(shí)藥物治療在維持總睡眠時(shí)間上最初的效果較好, 但后續(xù)效果存在遞減現(xiàn)象, 同時(shí)在改善主觀睡眠感覺及日間功能方面的效果較差。CBT-I雖然起效緩慢, 但是作用時(shí)間相對(duì)持久, 并且其療效有逐漸增強(qiáng)的趨勢(shì), 可以作為慢性失眠患者的治療基礎(chǔ)用藥[38]。并且CBT-I單獨(dú)使用在改善日間癥狀如抑郁、焦慮、疲勞和健康相關(guān)生命質(zhì)量比聯(lián)合藥物方法更有效[39]。目前CBT-I被認(rèn)為是失眠的首選治療方案[40-41],并且已在一些指南中介紹，如NICE指南和Dutch指南以及中國(guó)成人失眠診斷及治療指南等[42-43]。

臨床上治療失眠的關(guān)鍵不應(yīng)該僅僅限于短期的癥狀改善, 更應(yīng)該側(cè)重阻斷失眠過程中的惡性循環(huán), 消除患者對(duì)失眠的恐懼。CBT-I 的應(yīng)用使患者不再只有服藥的唯一選擇。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的不同癥狀及需求選擇合理合適的治療方法。如何為患者制訂更為個(gè)體化的治療和評(píng)估方案, 如何進(jìn)行更為規(guī)范的診療流程等方面, 都需要進(jìn)一步的深入研究。

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來源：選自醫(yī)學(xué)空間戰(zhàn)略合作伙伴《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》2017年第38卷第5B期（總第573期），22-25,93頁(yè)，轉(zhuǎn)載請(qǐng)標(biāo)明出處！

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