心力衰竭是一種臨床綜合征，以典型的癥狀為特征，包括呼吸困難，足踝部水腫和乏力，伴隨的體征有頸靜脈壓力升高，肺裂隙，外周水腫。原因可能是結(jié)構(gòu)性或功能性心臟異常，其結(jié)果會(huì)導(dǎo)致靜息或壓力復(fù)合狀態(tài)下的心輸出量減少和/或心腔內(nèi)壓力增加。隨著2016ESC心力衰竭指南的更新，相應(yīng)的射血分?jǐn)?shù)保留心衰的管理也需要進(jìn)行更新。

心衰的新分類

既往射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）更被關(guān)注，但實(shí)際上臨床有超過(guò)50%的心衰患者其射血分?jǐn)?shù)（EF）并未降低。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）新發(fā)布的心衰指南以左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）為基礎(chǔ)，提出了心衰新的分類方法：HFrEF、射血分?jǐn)?shù)中間值的心衰（HFmrEF）、射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF），并對(duì)三者的診斷標(biāo)準(zhǔn)做了明確定義（如下圖）。

慢性心衰的診斷

2012ESC心衰指南強(qiáng)調(diào)按照生物標(biāo)志物和超聲心動(dòng)圖進(jìn)行診斷，而2016ESC心衰指南強(qiáng)調(diào)了臨床癥狀、NT-proBNP以及超聲心動(dòng)圖在心衰診斷中的作用。新指南流程圖中，對(duì)于疑診心衰的患者首先要根據(jù)臨床病史和臨床癥狀體征、體格檢查和心電圖進(jìn)行評(píng)估。

新指南中的NT-proBNP≥125pg/ml、BNP≥35pg/ml沿用了2012ESC心衰指南的標(biāo)準(zhǔn)。事實(shí)上，這一標(biāo)準(zhǔn)也并不是公認(rèn)的，《2014中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》建議根據(jù)年齡、體重和腎功能對(duì)急性和慢性心衰的BNP和NT-proBNP的臨界值進(jìn)行調(diào)整；合并房顫也有相應(yīng)的界定。對(duì)于慢性心衰患者, BNP和NT-proBNP檢測(cè)更多地用于排除心衰。此外，中國(guó)指南還提到了心肌損傷標(biāo)志物等其他指標(biāo)。

伴隨以下疾病者不推薦的治療

1.睡眠呼吸暫停：合并顯著睡眠呼吸暫停綜合癥的HFrEF患者，不推薦自適應(yīng)伺服通氣治療，因其會(huì)增加全因死亡和心血管死亡率。（推薦等級(jí)III,證據(jù)B）

2.糖尿?。亨邕蛲槎悾ǜ窳型悾┧幬飼?huì)加重心衰、增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)，不推薦用于心衰患者，恩格列凈推薦用于2型糖尿病患者心衰的一級(jí)預(yù)防。（推薦等級(jí)III,證據(jù)A）

3.關(guān)節(jié)炎：不推薦NSAID和COX-2抑制劑，因其會(huì)增加心力衰竭惡化和心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)。

伴隨疾病對(duì)心衰治療的意義

1. COPD 的存在干擾心力衰竭診斷（可能混淆呼吸困難的原因）

2. 加重心力衰竭癥狀并損害生活質(zhì)量

3.是1-3個(gè)月內(nèi)再住院的主要原因，增加住院負(fù)擔(dān)和死亡率。

4.影響治療心力衰竭藥物的使用，例如：某些嚴(yán)重腎功能障礙的患者禁忌RASS抑制劑，哮喘狀態(tài)下禁忌β阻滯劑。

5.心力衰竭治療的證據(jù)受到伴隨疾病的限制，在臨床試驗(yàn)中，因有效性和安全性問(wèn)題，入選患者已排除伴隨疾病

6.應(yīng)用治療伴隨疾病的藥物可能會(huì)導(dǎo)致心力衰竭惡化，例如治療關(guān)節(jié)炎的NSAIDs，某些抗腫瘤藥物。

7.治療心力衰竭的藥物和治療伴隨疾病的藥物之間的交互作用，導(dǎo)致治療效果和安全性降低，出現(xiàn)不良反應(yīng)，例如β阻滯劑治療HFrEF，而β受體激動(dòng)劑治療COPD和哮喘。

生活方式的推薦：運(yùn)動(dòng)

推薦HF患者進(jìn)行規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)，改善心功能和癥狀。（推薦等級(jí)I,證據(jù)A）

推薦HFrEF病情穩(wěn)定的患者進(jìn)行規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)，以減少因心力衰竭的住院風(fēng)險(xiǎn)。（推薦等級(jí)I,證據(jù)A）

多學(xué)科合作管理規(guī)劃

推薦HF患者加入多學(xué)科管理規(guī)劃，以減少心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

為了預(yù)防或延緩心力衰竭發(fā)作以及延長(zhǎng)壽命，2016ESC心力衰竭指南推薦的總治療原則：治療動(dòng)脈高血壓，CAD和高危CAD患者應(yīng)用他汀類藥物，無(wú)癥狀的左室功能障礙患者應(yīng)用ACE-I，無(wú)癥狀的左室功能障礙和有心肌梗死病史患者推薦使用β阻滯劑。

 

HFpEF的管理

歐美國(guó)家的調(diào)查研究顯示，HFpEr與HFrEF患病率的比例幾乎為1：1，但我國(guó)對(duì)于此類心力衰竭的臨床診斷率非常低，可能因?qū)@類心力衰竭的認(rèn)識(shí)嚴(yán)重不足所致。隨著心力衰竭治療的進(jìn)步，收縮性心力衰竭的患病率堡下降趨勢(shì)，但HFpEF患病率卻出現(xiàn)逐漸上升的趨勢(shì)。調(diào)查顯示， HFpEF與HFrEF相比，兩者住院率相似，但HFpEF生存率略高于HFrEF。

病因

主要病因是高血壓。高血壓壓和高齡造成左室肥厚( LVH)以及心肌的向心性重構(gòu)，使左室舒張功能不全、左室舒張末壓升高，導(dǎo)致肺靜脈回流受阻，出現(xiàn)淤血的臨床表現(xiàn)。

多項(xiàng)研究顯示，約70%的HFpEF患者有高血壓病史，且多數(shù)既往或目前有LVH。

發(fā)病機(jī)制

細(xì)胞學(xué)機(jī)制：肌漿網(wǎng)吸收鈣離子減慢，使大量的有力鈣離子和肌鈣蛋白形成復(fù)合物，肌鈣蛋白移位，肌動(dòng)蛋白和肌凝蛋白結(jié)合，心肌收縮，而鈣離子回收障礙使肌動(dòng)蛋白和肌凝蛋白解離障礙，導(dǎo)致舒張功能降低。

左室容量-壓力機(jī)制：舒張功能障礙引起的左室舒張末壓升高，左室舒張末壓升高引起左房壓升高，左房衰竭可引起肺靜脈壓升高、肺淤血、呼吸困難、心室衰竭。

心房作用：心房的輔助泵作用約占舒張期功能的30%。心房肌纖維化、房顫、房室傳導(dǎo)障礙，均可導(dǎo)致心房輔助泵功能下降，影響舒張功能。

HFpEF的有創(chuàng)性及無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)指標(biāo)

有創(chuàng)性評(píng)價(jià)指標(biāo)（確切證據(jù)）：左室舒張末壓＞16mmHg，或平均肺毛細(xì)血管楔壓＞12mmHg。

無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)指標(biāo)：心肌組織多普勒測(cè)量左室基底部的長(zhǎng)軸心肌縮短速度或長(zhǎng)軸速度，E/e'平均值大于13是左室舒張功能不全的確診因素。

HFpEF患者的超聲檢查指標(biāo)

1. 心臟結(jié)構(gòu)：左空壁厚度，左房容量

2. 心臟收縮功能：LVEF、心室縱向應(yīng)變

3. 心臟舒張功能：二尖瓣血流頻譜、組織多醬勒二尖瓣環(huán)移動(dòng)速度、三尖瓣返流速度。

非侵入性檢查多難以鑒別HFpEF是由心臟病變引起還是非心臟疾患所致，

必要時(shí)應(yīng)考慮侵入性導(dǎo)管檢查。

HFmrEF和HFpEF的診斷

診斷的標(biāo)準(zhǔn)的不足與收益：有限的數(shù)據(jù)（不能滿足需求）、阻斷了任意性、更多的標(biāo)準(zhǔn)，更大的診斷確定性、舒張壓應(yīng)力測(cè)試？侵入性血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定？

治療推薦

推薦在HFmrEF和HFpEF患者篩查心血管和非心血管的伴隨疾病，如果存在，應(yīng)該提供安全有效的干預(yù)治療，以改善癥狀、幸福指數(shù)和或頂后（死亡率和患病率）。（證據(jù)等級(jí)I，證據(jù)水平C）

HFpEF和HFrnrEF患者如存在淤血表現(xiàn)，推薦使用利尿劑，以改善癥狀和體征。（證據(jù)等級(jí)I，證據(jù)水平B）

治療目標(biāo)

1. 減輕淤血

2．控制高血壓

3．預(yù)防和治療心肌缺皿

4．預(yù)防心動(dòng)過(guò)速

5．維持心房的收縮功能

6．防治心肌纖維化、促進(jìn)左室肥厚逆轉(zhuǎn)

7．改善心室松弛功能

降壓治療可改善心臟舒張功能

2008年在ACC公布的HYVET試驗(yàn)是首項(xiàng)HFpEF干預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果顯示，降壓治療可顯著降低老年患者的充血性心衰發(fā)生率。意向治療分析發(fā)現(xiàn)，接受利尿劑吲達(dá)帕胺治療的患者致死性或非致死性卒中、因卒中死亡、全因死亡、心血管死亡和心衰發(fā)生率分別下降30%、39%、21%、23%和64%。

相關(guān)研究

RAAS抑制劑相關(guān)研究

PEP-CHF研究觀察了培哚普利對(duì)老年慢性心衰的治療結(jié)果顯示：安慰劑組和培哚普利組分別有107例和100例患者達(dá)到主要終點(diǎn)（P=0.545）.1年時(shí)，培哚普利組的主要終點(diǎn)（P=0.055）和心衰住院率（P=0.033）明顯降低，心功能分級(jí)（P＜0.030）和6分鐘步行距離（P=0.011）得到改善。但培哚普利對(duì)長(zhǎng)期發(fā)病率和死亡率的作用仍不明確。

CHARM-PRESERVE研究和I-PRESERVE研究分別觀察了不同ARB的治療作用。CHARM研究發(fā)現(xiàn)，坎地沙坦可降低心衰患者的死亡率和住院率，但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而I-PRESERVE研究并未觀察厄貝沙坦能夠改善HFPEF患者的結(jié)局。

β阻滯劑相關(guān)研究

ELANDD研究觀察了長(zhǎng)期使用奈必洛爾對(duì)舒張功能障礙患者臨床癥狀、運(yùn)動(dòng)能力和左室功能的影響，結(jié)果表明，治療組和安慰組在6分鐘步行距離或最大攝氧量方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

J-DHF研究為日本舒張性心衰研究，結(jié)果提示，卡維地洛組與安慰劑組相比，在心血管死亡或心衰住院方面無(wú)顯著差異，僅在卡維地洛量＞7.5mg/d的患者中有差異。

MRAS相關(guān)研究

ALDO-DHF研究結(jié)果提示，螺內(nèi)酯可改善HFpEF患者的舒張功能指標(biāo)E/e'內(nèi)側(cè)速度比，但未顯著改變最大攝氧量。 

TOPCAT研究隨訪3.3年，螺內(nèi)酯組和安慰劑組分別有18.6%和  20.4%的患者達(dá)主要終點(diǎn)（心血管死亡、心衰住院或可復(fù)蘇的心搏驟停）（p=0.14）。該研究提示，螺內(nèi)酯并不能顯著改善HFpEF 患者的主要復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率。

CGMP通路成為HFpEF治療相關(guān)研究新靶點(diǎn)

RELAX實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PDE-5抑制劑西地那非治療24周，與安慰劑組相比，并未帶來(lái)運(yùn)動(dòng)耐力或臨床狀態(tài)的顯著改善。

PARAMOUNT試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與纈沙坦相比，LCZ696可顯著降低HFpEF的NT-proBNP水平和左房大小，改善NYHA分級(jí)。大規(guī)模、長(zhǎng)期的PARAGON-HF試驗(yàn)將進(jìn)一步觀察LCZ696在HFpEF患者的療效。

SGC是心衰治療的新靶點(diǎn)

SOCRATES-PRESERVED試驗(yàn)探索了常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用SGC激活劑Vericiguat治療HFpEF患者的最佳劑量和安全性。477例近期出現(xiàn)心衰失代償?shù)腍FpEF患者隨機(jī)接受安慰劑、Vericigua1.25 mg、2 .5（起始劑量）～5（靶劑量）mg或2.5～10 mg治療12周。結(jié)果顯示．HFpEF患者對(duì)最高靶劑量為10 mg的、Vericigua治療耐受性良好；與安慰劑組相比，Vericigua各劑量組治療12周未改變主要療效指標(biāo)，如log-NT-proBNP水平及左心房容積；對(duì)患者自我報(bào)告結(jié)果的探索性分析顯示：Vericigua治療與患者健康狀況和生活質(zhì)量明顯改善相關(guān)。

關(guān)于SGC激活劑治療HFpEF患者的有效性和安全性仍有待進(jìn)一步證實(shí)。

NEAT-HFpEF研究: 探討了硝酸酯對(duì)HFpEF患者活動(dòng)耐力的影響，110例HFpEF患者隨機(jī)接受6周單硝酸異山梨酯（劑量遞增，從30mg到60mg再到120mg/天）或安慰劑治療，之后交換治療方案，維持6周。NEAT-HFpEF研究結(jié)果提示硝酸酯類藥物不能改善甚至?xí)夯笫沂鎻埞δ懿蝗颊叩幕顒?dòng)耐量、生活治療及血清學(xué)指標(biāo)。

EMPA-REG研究： 該研究共納入7020例確診心血管疾病的2型糖尿病患者，按照1:1:1的比例隨機(jī)分為恩格列凈（10mg,QD）、恩格列凈（25mg,D）或安慰劑治療組。主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中。中位數(shù)隨訪時(shí)間為3.1年。 結(jié)果顯示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用恩格列凈治療可使心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低38%，任何原因死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低32%，還降低了糖尿病患者的心衰住院率。

治療探索任重道遠(yuǎn)

治療低射血分?jǐn)?shù)心衰（HFrEF）一直是臨床的重點(diǎn)，藥物的研究和使用的多樣化，而且成果顯著。但是，針對(duì)正常射血分?jǐn)?shù)心衰（HFpEF）的臨床試驗(yàn)，結(jié)果都不盡人意。迄今為止，尚無(wú)令人信服的治療能降低HFpEF患者的發(fā)病率和死亡率。正在進(jìn)行的PARAGON-HF試驗(yàn)是觀察Sacubitril/Valsartan( LCZ696)在正常射血分?jǐn)?shù)心衰（HFpEF）的有效性。有報(bào)道在小范圍的先驅(qū)性試驗(yàn)中Sacubitril/Valsartan或許有效，但需要進(jìn)一步的大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

結(jié)束語(yǔ)

治療心力衰竭最好的醫(yī)生應(yīng)經(jīng)過(guò)優(yōu)良的訓(xùn)練，有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和對(duì)所有疾病的卓越判斷力，而不必盲目追隨指南。