心力衰竭（簡稱心衰）根據(jù)左心室射血分數(shù)（LVEF）不同可分為射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF）、射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF）和射血分數(shù)中間值的心衰（HFmrEF）。HFpEF占心衰總數(shù)超過50%，隨著人口老齡化和人類疾病譜的演化，這種趨勢在進一步加劇。HFpEF近期和遠期病死率與HFrEF接近，是危害人類健康的重大疾病。目前HFpEF尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，臨床研究未能證實血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑和血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑等能改善HFrEF預后的藥物也能降低HFpEF患者的病死率。為提高基層醫(yī)生對HFpEF的認識，增加HFpEF患者的檢出率，緩解其臨床癥狀和提高生活質量，早期干預其心衰的發(fā)生、發(fā)展，本文擬結合HFpEF目前的研究進展和權威指南/共識的推薦，總結分析HFpEF診斷流程和治療策略，以期對我國基層醫(yī)生起到幫助和指導作用。    HFpEF發(fā)生機制 HFpEF是一種在機制和臨床表現(xiàn)均存在異質性的疾病，HFpEF患者具有各種潛在的病因和復雜的病理生理學特點。研究發(fā)現(xiàn)，與HFrEF相比，HFpEF患者常多發(fā)于老年群體，以女性多見，且伴隨多種合并癥，如高血壓、心房顫動、肥胖、代謝綜合征、肥厚型心肌病，而心肌梗死病史不常見。高血壓是HFpEF最常見的病因，高血壓患者的HFpEF患病率為60%~89%。HFpEF常見于有高血壓史的老年女性，其病理生理機制尚不明確，可能的機制為左心室舒張期主動松弛能力受損，心肌順應性降低（心肌細胞肥大伴間質纖維化）導致左心室舒張期充盈受損，心排血量降低，左心室舒張末壓升高。而左心室舒張末壓升高可引起左心房壓升高、左心房衰竭，進而引起肺靜脈壓升高、肺淤血，臨床上出現(xiàn)呼吸困難；分子學機制包括全身微血管炎癥、心臟代謝功能異常、細胞肌聯(lián)蛋白／細胞外纖維化結構異常。氧化應激、炎性反應、冠狀動脈微血管障礙等可能參與了HFpEF的發(fā)生。與HFrEF相比，重組人白介素-1受體樣1（IL1RL1）、C反應蛋白、生長分化因子15（GDF-15）等炎性遞質在HFpEF患者血清中含量更高。 2、HFpEF診斷要點 各國指南對HFpEF診斷標準描述不一?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》指出，HFpEF的診斷標準為患者需具有相應的癥狀和/或體征，利鈉肽水平升高，LVEF正?；蚵缘陀谡?，超聲心動圖提示LVEF≥50%，同時具有下列之一：（1）左心室肥厚和/或左心房擴大；（2）心臟舒張功能異常。 2.1 超聲心動圖 臨床上診斷HFpEF常面臨的問題是患者LVEF正常，而心衰的體征和癥狀通常是非特異的，不能很好地對心衰與其他疾病進行鑒別診斷，特別是對合并多種基礎疾病且無明顯容量負荷過重的老年人。既往HFpEF缺少特異度強、靈敏度高的輔助診斷指標，使HFpEF的診斷成為排他性診斷。心臟超聲檢查及侵入性血流動力學監(jiān)測評估有無心臟結構及功能異常，使HFpEF的診斷逐漸明確。2016年歐洲心臟病學會（ESC）心衰指南提出，HFpEF關鍵的心臟結構改變?yōu)樽笮姆咳莘e指數(shù)≥34 ml/m2或左心室質量指數(shù)男性≥115 g/m2（女性≥95 g/m2）；關鍵的功能性參數(shù)為舒張早期左房室瓣血流速度與運動速度的比值（E/e'）≥13、舒張早期左房室瓣環(huán)間隔和側壁平均運動速度（e'）<9 cm/s。因此，HFpEF的進一步診斷可使用半仰臥位的踏車運動方案行超聲心動檢查，甚至可行靜息或運動時侵入性血流動力學方法評估左心室充盈壓、肺動脈壓力。 2.2 生物標志物 在生物標志物診斷方面，目前國內外心衰指南均推薦B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）用于心衰的篩查、診斷、評估療效和判斷預后。2017年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭協(xié)會（HFRS）對《2013年ACCF/AHA心力衰竭管理指南》（簡稱為2013年ACCF/AHA指南）進行了更新，推薦對心衰高危人群應用BNP進行早期篩查可預防左心室功能障礙或新發(fā)心衰，急性失代償性心衰患者入院時和出院前的BNP水平均有助于判斷出院患者的預后。診斷急性心衰時NT-proBNP需根據(jù)年齡和腎功能進行分層，50歲以下的患者NT-proBNP水平＞450 ng/L，50歲以上＞900 ng/L，75歲以上＞1 800 ng/L，腎功能不全〔估算腎小球濾過率（eGFR）<60 ml/min〕＞1 200 ng/L有診斷意義。由于特異度不高，BNP或NT-proBNP在HFpEF患者診斷和預后評估中并不是一種理想的生物標志物，其受到多種心血管和非心血管疾病的影響，如急性冠脈綜合征、心肌炎、心肌病、心房顫動、心臟手術、年齡、貧血、肥胖和腎功能不全等因素的影響。腦啡肽酶抑制劑可使BNP降解減少，而NT-proBNP不受影響。相比于BNP，NT-proBNP的t1/2更長、穩(wěn)定性更好，因此采用NT-proBNP診斷早期或輕度心衰的靈敏度更高，更適于臨床應用。2020年ACC公布的PARAGON-HF研究顯示，較高的基線NT-proBNP水平與總心衰住院和心血管死亡風險密切相關，而NT-proBNP水平的降低能預示HFpEF患者較低的心衰住院和心血管死亡的復合終點事件，為NT-proBNP在HFpEF患者中的預后分層和治療評估提供了新的證據(jù)。此研究還發(fā)現(xiàn)，對于同一個相對穩(wěn)定的NT-proBNP水平，心房顫動患者不良事件發(fā)生率較低，而肥胖患者不良事件發(fā)生率較高。另外，和心肌纖維化、炎癥和氧化應激相關的標記物，如可溶性ST2、半乳糖凝集素-3、高敏心源性肌鈣蛋白、IL1RL1、C反應蛋白、GDF-15等在HFpEF篩查和診斷中的應用價值還需要更多的研究證據(jù)，聯(lián)合使用多種生物標志物是未來診斷HFpEF的發(fā)展方向。 2019年歐洲心力衰竭協(xié)會（HFA）/ESC共識建議，對HFpEF的診斷可分為4個步驟，即（1）初始評估：了解心衰的癥狀和體征，有無危險因素和合并癥；（2）超聲心動圖和BNP水平：由心臟專科醫(yī)生通過超聲心動圖參數(shù)評估心臟的結構和功能，并測定BNP水平；（3）功能性測試：運動超聲心動圖和血流動力學監(jiān)測；（4）病因學檢查：通過特殊的影像學檢查和實驗室檢查進行病因診斷。雖然該診斷流程細化了HFpEF的診斷標準，使HFpEF的診斷更為科學，但需要更專業(yè)的技術和更先進的設備，在基層普及和應用中存在一定的局限性。 3、HFpEF治療策略關 3.1 合并高血壓的治療策略 高血壓是HFpEF最常見的病因，積極控制血壓可以降低心衰住院率、心血管事件和死亡率。國際高血壓學會（ISH）2020年國際高血壓實踐指南推薦的降壓治療目標值為<130/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），高血壓合并左心室肥厚但尚未出現(xiàn)心力衰竭的患者，可先降至<140/90 mm Hg，如患者能良好耐受，可進一步降低至<130/80 mm Hg。老年患者根據(jù)可耐受程度個體化選擇治療的目標值。降壓藥的選擇：盡管ACEI/ARB、β-受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑不能改善預后，但這些藥物用于降壓治療是安全有效的。如血壓不能控制可選用二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB）（如氨氯地平、非洛地平）和非二氫吡啶類CCB。 3.2 合并冠心病的治療策略 冠心病是心衰的常見病因，可根據(jù)冠心病治療的相關指南進行治療，經規(guī)范的抗心肌缺血藥物治療后仍有癥狀者可考慮血運重建治療，減少缺血對心臟舒張功能的損害。合并冠心病的HFpEF患者，應進行積極的冠心病二級預防治療，包括抗血小板藥、他汀類調脂藥、β-受體阻滯劑和ACEI/ARB。 3.3 合并心房顫動的治療策略 心房顫動是HFpEF患者最常合并的心律失常，二者常同時存在、互為因果、相互促進。HFpEF合并心房顫動患者的治療策略包括控制心率、控制節(jié)律和預防血栓栓塞。控制心率首選β-受體阻滯劑，如不能耐受可選用非二氫吡啶類CCB，必要時可考慮使用胺碘酮。控制節(jié)律指通過藥物、電轉復或射頻消融恢復竇性心律，通常需要在綜合醫(yī)院的?？七M行治療。預防血栓栓塞治療通常使用華法林〔監(jiān)測國際標準化比率（INR）〕或新型口服抗凝藥，建議使用CHA2DS2-VASC和HAS-BLED評分標準，充分評估患者的血栓和出血風險。 3.4 其他 控制血糖、體質量，適度運動，提高生活質量。 2017年ACC/AHA/HFRS對HFpEF治療策略的更新建議包括：積極控制收縮壓和舒張壓；使用利尿劑減輕容量負荷，以改善臨床癥狀；必要時進行冠狀動脈重建，以減少缺血對心臟舒張功能的損害；控制心房顫動以改善心衰；推薦合適的HFpEF患者使用醛固酮受體拮抗劑，以降低住院率；不推薦HFpEF患者常規(guī)使用硝酸酯類藥物或磷酸二酯酶-5抑制劑改善活動耐量或生活質量（見表1）。  4、HFpEF治療進展 4.1 藥物治療 傳統(tǒng)心衰治療藥物如ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、鈣拮抗劑、洋地黃類藥物等對HFpEF的預后無明顯改善。ACEI/ARB臨床試驗CHARM-Preserved研究、I-PRESERVED研究、PEP-CHF研究，β-受體阻滯劑J-DHF研究、奈必洛爾的SENIORS及ELANDD研究、OPTIMIZ-HF研究，洋地黃類藥物地高辛的DIG-PEF研究等均未取得理想結果。2013年TOPCAT試驗研究了螺內酯對HFpEF患者復合終點、心臟猝死和心衰住院的影響，雖然心衰住院人數(shù)減少，但復合終點的小幅度降低無統(tǒng)計學意義。2015年NEAT-HFpEF的前瞻性研究顯示，硝酸鹽沒有提高HFpEF患者的運動能力，反而減少了患者的體力活動。 2019年發(fā)表的PARAGON-HF研究共納入4 822例HFpEF患者，結果顯示沙庫巴曲纈沙坦僅能改善NYHA心功能分級、減緩腎功能惡化，不能降低總心衰住院率和心血管死亡率（P=0.06），但女性和LVEF低的患者可能從中獲益。2020年PARAGON-HF研究的最新結果顯示，與纈沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦可使HFpEF患者NT-proBNP降低19%，在男性和女性以及LVEF較低或較高的患者中表現(xiàn)一致，NT-proBNP的降低預示較低的主要終點事件風險，但是NT-proBNP的變化似乎與初步分析中女性和LVEF較低的患者藥物反應性更高的結果不相符，基線NT-proBNP也不能預測藥物治療的效果，因此需要更多研究來驗證上述結果。 2020年發(fā)表的VICTORIA研究共納入5 050例有臨床惡化跡象的慢性心衰患者，其中4 316例患者LVEF<40%，在高危心衰患者中，服用維利西呱的患者因心血管病發(fā)生的死亡率或心衰住院率低于服用安慰劑的患者。但該試驗納入患者的平均LVEF為29%，此研究未證明維利西呱能改善HFpEF患者預后。2017年SOCRATES-PRESERVED研究結果顯示，HFpEF患者接受維利西呱不同劑量治療12周，主要療效指標NT-proBNP水平及左心房容積未改變，但患者生活質量得到改善。 2019年發(fā)表的DAPA-HF研究是第一個鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑對不合并2型糖尿病的HFrEF患者預后影響的研究，結果顯示在心衰標準治療基礎上，加用達格列凈可顯著降低心血管死亡或心衰惡化風險（26%，P=0.00 001）。隨后同年發(fā)表的DEFINE-HF研究也進一步支持了該結論，對伴或不伴2型糖尿病的HFrEF患者，應用達格列凈6~12周均可改善HFrEF患者臨床癥狀和生活質量。SGLT-2抑制劑有希望使HFpEF患者獲益，目前正在進行的DELIVER和DETERMINE-Preserved試驗將評估達格列凈用于HFpEF患者的療效和安全性，達格列凈能否成為第一個改善HFpEF患者預后的藥物值得期待。 4.2 非藥物治療 2016年REDUCE LAP-HF研究顯示，心房間分流裝置（IASD）治療可降低左心房壓力，進而降低HFpEF患者的肺毛細血管楔壓，且與基線相比，植入IASD的HFpEF患者在隨訪6個月時臨床癥狀減輕、生活質量改善、運動能力提高，但這種機械效應能否轉化為臨床癥狀和預后的改善需進一步評估。CHAMPION研究顯示，植入式肺動脈壓力監(jiān)測可顯著降低HFpEF患者再住院風險，該監(jiān)測裝置可用于HFpEF患者的管理，但并非治療手段。除此之外，運動可改善左心房重構和左心室舒張功能，增加HFpEF患者的運動耐量；控制體質量等非藥物治療可提高患者的生活質量。心臟運動康復治療可能在HFpEF患者中有效。  作者簡介  劉蔚 主任醫(yī)師 劉蔚,北心內科高血壓研究室主任，主任醫(yī)師, 醫(yī)學博士。 學術任職： 北京醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會副主任委員；中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會常務委員；中國醫(yī)促會高血壓專委會常務委員；中國醫(yī)藥教育協(xié)會高血壓專委會常務委員；中華醫(yī)學會心血管病學分會女性健康學組委員；中國高血壓聯(lián)盟理事。 擔任《中華高血壓雜志》《Hypertension》中文版等雜志的編委。曾獲北京市科學技術獎一等獎，主持和參與國家及省部級課題多項。在各種刊物上發(fā)表學術論文近百篇，主譯和著書多部。 編輯：毛亞敏 |
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