1. 射血分數(shù)中間值心力衰竭概述

??射血分數(shù)中間值心力衰竭（HFmrEF）最早由歐洲心臟病學會（ESC）慢性心力衰竭指南提出，是指LVEF介于40％~49％的心力衰竭, 可以伴有輕度收縮功能障礙[1,2,3]。2016年ESC歐洲急慢性心力衰竭指南在提出全新HFmrEF概念的同時，也寫明了診斷流程及依據(jù)。首先要明確患者是否具有相應的病史，包括冠狀動脈疾病、高血壓、心臟毒性藥物接觸史、使用利尿劑史等；再通過體格檢查明確患者體征，包括肺部啰音、雙側踝部水腫、心臟雜音、頸靜脈怒張及心尖搏動位置改變等，結合心電圖作出初步診斷。隨后測定血漿腦鈉肽水平（NT－proBNP≥125pg/ml和（或）BNP≥35pg/ml）。最后通過超聲心動圖評價是否患有左室肥厚、左房擴大等相關結構性心臟病，或舒張功能障礙，存在任何一項超聲異常指標且腦鈉肽水平升高，LVEF介于40％－49％之間，具備心衰的癥狀或體征，即可確診為HFmrEF[4]。

??中國2018年心力衰竭診斷和治療指南[5]指出HFmrEF占心力衰竭患者的10％－20％，HFmrEF與HFpEF的臨床表型不盡相同，其臨床特點、病理生理、治療與預后的臨床證據(jù)有限。初步研究顯示，HFmrEF在病因學、臨床特點、影像學表現(xiàn)、合并癥、治療及預后等方面介于HFrEF與HFpEF之間。HFmrEF中缺血性心臟病的患者比例與HFrEF相似。

??有研究顯示，通過超聲心動圖測定LVEF的方法存在一定變異性，如伴有嚴重左室功能障礙的患者可能因二尖瓣返流而得到與HFpEF患者相似的LVEF數(shù)值[6,7]。因此，與其他心肌收縮功能測定方法，如心肌組織多普勒成像技術比較，LVEF并不是一個最佳的心力衰竭分類參數(shù)[8]。Francesco等建議可以采用彩色多普勒血流成像與組織多普勒成像技術（Tissue Doppler Imaging，TDI），將左室功能障礙分為三類：（1）收縮性心衰，即存在心室容積增加；（2）舒張性心衰，存在跨二尖瓣和肺靜脈血流、TDI二尖瓣環(huán)速度及左心房容積異常；（3）收縮－舒張混合性心衰，包括以上兩種類型心衰的超聲心電圖特征[9]，即用心力衰竭的病理生理學機制研究心室功能。既往有關心力衰竭的多項臨床試驗中入選的患者均是以LVEF數(shù)值為參考，因此，今后的臨床試驗也繼續(xù)以LVEF為分類參數(shù)來評價射血分數(shù)中間值心衰的流行病學、臨床特點、治療與預后。

2. HFmrEF的臨床特點

??HFmrEF患者的LVEF介于HFpEF和HFrEF之間，有研究認為HFmrEF患者的臨床特征與預后情況也介于兩者之間，或與兩者有相似之處[10]。Kapoor等[11]從305家醫(yī)院入選了99,825例心衰入院患者以了解HFmrEF的流行病學特點，結果顯示HFmrEF（74±13歲）患者的平均年齡略高于HFrEF患者（70±15歲），略低于HFpEF患者（76±13歲），且男女發(fā)病率相近。另一項對3446例慢性心衰患者的研究顯示，除了合并糖尿病較多外，HFmrEF的臨床特征及并發(fā)癥與HFrEF更為近似[2]。該研究表明肺炎、心律失常、未按時用藥、嚴重腎功能衰竭及難以控制的高血壓是誘發(fā)左室心衰發(fā)作的主要因素。其中，肺炎是最常見的心衰誘因。該研究強調了肺炎在心衰發(fā)作中的重要性，并提出肺炎可能導致患者遠期心血管風險增加，提出接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗可能是降低該風險的有效措施[12]。此外，與HFrEF患者相比，HFmrEF患者合并糖尿病（50.16％），房顫（41.76％），慢性阻塞性肺疾?。?6.43％），貧血（27.02％），腎功能不全（25.78％）等并發(fā)癥的概率更高，該特點與HFpEF患者相似[11]。糖尿病是心力衰竭患者的常見合并癥，ESC－HF研究證實糖尿病對心衰患者住院死亡率、全因死亡率與再住院率增加具有顯著相關性，并且入院血糖水平對心衰患者的住院死亡率有顯著預測價值[13]。

??He等[14]對不同LVEF的心衰患者的早期研究顯示，HFmrEF患者的心室大小與左室質量指數(shù)等影像學特征，以及左心室離心性重構、收縮、舒張功能等多介于HFpEF與HFrEF之間。根據(jù)既往研究結果與臨床實踐，與HFrEF相比，HFpEF預后更好[15,16,17,18]。超過2/3的HFmrEF患者存在心肌缺血病史，該特點與HFrEF患者的病史特征相似。與HFrEF患者相比，臨床上HFmrEF患者β－受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、抗血小板藥物應用比例較低[19,20]。然而，另一項研究通過測量不同射血分數(shù)的急性心衰患者血漿生物標志物水平，提示HFmrEF患者的部分臨床特征介于HFrEF和HFpEF之間，且更接近HFpEF[21]。研究顯示，冠狀動脈疾病是影響LVEF的最主要因素[2]，有冠心病史的HFpEF患者易發(fā)生心衰惡化而導致LVEF下降[22]?，F(xiàn)已證實，經(jīng)標準藥物治療且無缺 血性心臟病史的年輕HFrEF患者LVEF恢復相對容易[23,24]，經(jīng)治療1/4 HFrEF患者可以恢復心臟收縮功能[25]。Udea等[26]通過實驗發(fā)現(xiàn)，LVEF≤55％的HFpEF患者很可能進一步發(fā)展成HFmrEF。因此，HFmrEF也可以看做是HFrEF的恢復過程或HFpEF的惡化過程。

??臨床實踐提示LVEF是一個動態(tài)變化的指標，而心衰急性發(fā)作時采取的緊急治療方法，在一定程度上并不能改善遠期臨床癥狀和預后。因此，住院治療期間并不適合對心衰患者的左室收縮功能進行定量分類，特別是對于HFmrEF患者。 有關LVEF動態(tài)變化的研究顯示，三類心衰患者中，HFmrEF患者的LVEF變異性最高，約1/3 HFmrEF患者的LVEF可以得到改善[27]。但只有在LVEF增加使HFmrEF變?yōu)镠FpEF時，LVEF的動態(tài)變化才與HFmrEF患者的生存率相關[28]。其中，女性和無心肌缺血病史的HFmrEF患者更易變化為HFpEF[25]，有心肌缺血病史的HFmrEF患者更容易變化為LVEF下降心衰[29]。射血分數(shù)恢復性心衰（heart failure with recovered ejection fraction，HFrecEF）患者相對射血分數(shù)永久性降低或保留的患者預后更好[30]。

3. HFmrEF患者的血漿生物學標志物

??目前關注的主要觀察以下生物標志物如下：炎癥指標：C反應蛋白（CRP）、D－二聚體（D－Dimer）、白細胞介素－6（IL－6）、原降鈣素（PCT）、腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（ST2）、多聚免疫球蛋白受體（PIGR）；心肌牽張及損傷指標：腦鈉肽前體（NT－proBNP）、超敏肌鈣蛋白T（hs－TnT）；氧化應激指標：可溶物轉鐵蛋白受體（STfR）、生長分化因子－15（GDF－15）、髓過氧化物酶（MPO）；造血功能指標：血紅蛋白；腎功能指標：胱抑素C等[31,32]。

??研究顯示，除腦鈉肽前體（NT－proBNP）水平較低外，HFmrEF患者的超敏C反應蛋白（hs－CRP）、超敏肌鈣蛋白T（hs－TNT）、腫瘤發(fā)生抑制蛋白2（ST2）及可溶性轉鐵蛋白受體（STfR）水平與HFrEF患者近似[31]。在對HFrEF、HFmrEF、HFpEF三組急性心衰患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白及腦鈉肽（BNP）水平隨著LVEF的下降而升高。另一研究顯示，HFrEF患者生物標志物的變化主要與心肌牽張有關，而HFpEF患者生物標志物的變化主要與炎癥有關[32,33]。在HFmrEF患者中，血漿生物標志物變化與心肌牽張和炎癥都有關系，與HFrEF比較，HFmrEF與HFpEF患者的生物標志物水平和特征有相似之處[34]。且住院期間生物標志物的變化，及入院第一個24小時內炎癥標志物的變化對患者全因死亡率及60天內再入院率均有預測價值[32]。腦鈉肽（BNP）水平對于HFmrEF患者的長期預后有預測價值，且BNP水平介于HFpEF和HFrEF患者之間[35]。最新研究認為，若HFpEF和HFmrEF患者的NT－proBNP下降，則臨床癥狀改善。盡管HFrEF患者的NT－proBNP水平升高的更加明顯，ROC曲線下仍能通過NT－proBNP來鑒別HFpEF和HFmrEF，因此，該研究支持用NT－proBNP作為指標用于HFmrEF患者的相關臨床研究[33]。  

 
4.HFmrEF的治療

??目前的指南對于HFmrEF患者的藥物治療沒有推薦的具體治療方案。雖然目前AHA和ESC的慢性心力衰竭指南均推薦對HFmrEF患者的危險因素及相關并發(fā)癥進行控制與治療，藥物治療也主要以應用β受體阻滯劑與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)抑制劑為主，但針對HFmrEF患者研究較少，因此難以給出明確的治療方案[4,36]?；仡櫺匝芯匡@示，地高辛對于HFrEF患者治療效果最佳，HFmrEF患者其次，對HFpEF患者效果最差[37]，血管緊張素受體拮抗劑坎地沙坦對于HFmrEF患者的效果與HFrEF患者類似[38]。在MADIT研究中，心室同步化治療對LVEF在30％－42％之間的患者有很好的治療效果[3]。研究提示HFmrEF患者應用鹽皮質激素受體拮抗劑如安體舒通和植入型心律轉復除顫器（ICD）的比例較低[2]。由于HFmrEF與HFrEF的臨床模型更為近似，有關HFrEF的治療方法可以在今后的臨床試驗推廣到HFmrEF患者。觀察性研究提示腎素－血管緊張素抑制劑對HFmrEF的效果優(yōu)于HFpEF[39]。有研究證實，安體舒通對LVEF在44％－50％的心衰患者的療效也優(yōu)于HFpEF[40]。應用最新的連續(xù)肺動脈壓監(jiān)測系統(tǒng)可降低HFmrEF患者的住院率[41]。此外，對于合并糖尿病的心衰患者，鈉－葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑對于降低心血管高危因素，減少患者病死率和再住院率也有較好的療效[42,43]。PARAGON－HF研究入選LVEF≥45％的心衰患者，目前研究正在進行中，該研究將血管緊張素受體－腦啡肽酶雙重抑制劑LCZ696與纈沙坦單獨使用進行比較，觀察患者遠期死亡率。該研究結論可能將LCZ696的應用指征拓展到HFmrEF患者，同時也為HFmrEF的治療與管理帶來新希望[44]。

5. 小結與展望

??目前研究對HFmrEF患者的臨床特點及其與HFrEF、HFpEF的關系做了初步探討，但目前大多數(shù)關于HFmrEF的研究是在西方國家進行的，其它地域相關研究資料相對較少。此外，由于種族背景及病因學因素的不同，對HFmrEF患者的流行病學與治療方法的認識在不同地區(qū)也會出現(xiàn)差異。對于HFmrEF患者，目前尚無最佳治療方案。目前正在土耳其進行的APOLLON試驗也將為HFmrEF提供新的臨床依據(jù)。

??來自365醫(yī)學網(wǎng)