2016ESC心衰指南（簡(jiǎn)稱(chēng)ESC指南）和2016美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)（ACC）/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（AHA）/美國(guó)心衰學(xué)會(huì)（AHFS）關(guān)于心衰指南藥物治療的更新（簡(jiǎn)稱(chēng)美國(guó)指南），均在今年5月發(fā)表。ESC指南發(fā)表后在當(dāng)月的歐洲心衰大會(huì)上作了詳細(xì)介紹，并高調(diào)宣稱(chēng)有10條重大修訂。上一版歐洲心衰指南是在2012年發(fā)表的，其主要修改為6條。僅隔4年就作了再次修訂，且有多達(dá)10條的重大修改。究竟在心衰領(lǐng)域有了突破性研究進(jìn)展，抑或只是認(rèn)識(shí)上有了變化？美國(guó)指南并未做全面修訂，僅對(duì)藥物治療部分作了補(bǔ)充和更新。歐美指南之間有哪些差異？這兩個(gè)指南和2014中國(guó)指南（簡(jiǎn)稱(chēng)中國(guó)指南）又有哪些異同？本文將評(píng)點(diǎn)歐美新指南的修改要點(diǎn)，并與中國(guó)指南作對(duì)比和分析。
ESC指南的表述與上一版基本相同，均認(rèn)為心衰是一種臨床綜合征，均有心衰的癥狀和體征。增加了這些癥狀和體征“可導(dǎo)致患者靜息/應(yīng)激狀態(tài)下心輸出量減少和（或）心腔內(nèi)壓力升高”的表述。指南強(qiáng)調(diào)心衰必須有癥狀，如無(wú)癥狀不能稱(chēng)之為心衰，即“無(wú)癥狀，無(wú)心衰”的觀點(diǎn)。 這樣的強(qiáng)調(diào)并非新的理念，實(shí)際只是傳統(tǒng)和公認(rèn)的觀點(diǎn)。不過(guò)，再次強(qiáng)調(diào)并寫(xiě)進(jìn)指南中，還是很有必要,說(shuō)明在歐洲醫(yī)師中仍有模糊的認(rèn)識(shí)，必須予以糾正。這一問(wèn)題不僅關(guān)系到心衰患者的評(píng)估與診斷，與臨床治療也密切相關(guān),而且也是臨床研究獲取確鑿可靠證據(jù)的基本條件。 射血分?jǐn)?shù)（LVEF）明顯降低，或伴心肌重構(gòu)（左房增大、室間隔肥厚、有過(guò)心肌梗死等）但無(wú)心衰癥狀的患者，只能稱(chēng)之為心功能障礙或下降，不能作出心衰的診斷。常見(jiàn)的例子是心肌梗死后伴L(zhǎng)VEF降低（甚至可＜40%），如無(wú)心衰癥狀或/和體征，只是心功能障礙，不應(yīng)判定為心衰患者， 診斷心衰必須有癥狀，包括兩種情況，一是現(xiàn)在有心衰的癥狀或/和體征；二是既往有過(guò)心衰的癥狀或/和體征，但經(jīng)過(guò)積極的治療，現(xiàn)在已無(wú)癥狀(HYHA心功能Ⅰ級(jí))。后者與前述的心功能障礙或下降患者是迥然不同的。臨床上LVEF降低的心衰（HFrEF）治療后如已無(wú)癥狀，提示治療有效，可繼續(xù)維持原來(lái)的治療方案，但仍屬于心衰患者。
ESC指南對(duì)于BNP/NT-proBNP測(cè)定提出兩條建議，一是何時(shí)應(yīng)用？適用于臨床評(píng)估之后，發(fā)現(xiàn)存在下列情況之一的可疑心衰患者：(1)臨床病史有冠心病(心肌梗死、冠脈血運(yùn)重建)、高血壓、心臟毒性藥物/射線暴露史、利尿劑使用、端坐呼吸/夜間陣發(fā)性呼吸困難。(2)體檢有肺部啰音、雙側(cè)踝部水腫、心臟雜音、頸靜脈充盈擴(kuò)張、心尖搏動(dòng)彌散等。(3）心電圖有任何異常。 這是在指南中首次提出心電圖異常作為可疑心衰的特征之一，實(shí)際上大量研究早已證實(shí)心衰患者多至95%以上存在各種心電圖異常，可以作為一項(xiàng)篩查標(biāo)準(zhǔn)。 二是BNP≥35 pg/ml或NT-proBNP≥125 pg/ml 可作為排除心衰的切點(diǎn)水平，認(rèn)為這一生物學(xué)標(biāo)志物的價(jià)值主要在于心衰的排除診斷而非確定性診斷，因?yàn)樵撉悬c(diǎn)水平用于急性和非急性心衰的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值很高（達(dá)94%～98%），而陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值較低（急性心衰為44%～57%，非急性心衰為66%～67%）。 這一觀點(diǎn)并不新穎，也并非有新研究證據(jù)的支持。但ESC指南的明確表述仍有臨床實(shí)用意義。心衰的診斷仍需依據(jù)臨床（病史、體檢、心電圖檢查）綜合評(píng)估，不能僅依賴(lài)BNP/NT-proBNP，后者有一定的局限性，如存在“灰色區(qū)域”，在心臟和非心臟疾病患者，甚至年齡、肥胖等因素亦可影響測(cè)定值。ESC指南將超聲心動(dòng)圖檢查放在生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)之后，用于已確診的心衰患者，以評(píng)估心衰的病因和類(lèi)型。
這是ESC指南提出的新分類(lèi)新名稱(chēng)和新概念，其特征是LVEF在41%-49%，并認(rèn)為此類(lèi)心衰在病因、機(jī)制、影像檢查等許多方面，有異于射血分?jǐn)?shù)保存的心衰（HFpEF）和HFrEF。這一觀點(diǎn)是有爭(zhēng)議的。 目前對(duì)HErEF和HFpEF仍有許多未解之謎，不清楚這是兩種獨(dú)立的、發(fā)生機(jī)制不同的心衰，抑或只是心衰發(fā)展過(guò)程中兩個(gè)不同的階段？即有的患者在表現(xiàn)為HFrEF之前，可先發(fā)生HFpEF。但可以肯定的是，兩者治療效果有顯著差異。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑和阻斷交感神經(jīng)系統(tǒng)的β受體阻滯劑應(yīng)用于HFrEF是有效的，可以降低死亡率和改善預(yù)后，但并不能使HFpEF患者顯著獲益。此種狀況顯然提示這兩種心衰類(lèi)型可能存在不同的病理生理機(jī)制。 HFmrEF的提出讓人感覺(jué)到這是一種介乎于HFrEF和HFpEF之間的狀態(tài)，應(yīng)與這兩種心衰有本質(zhì)差異，也會(huì)認(rèn)為這3種心衰可能是發(fā)展過(guò)程中的不同階段。這樣的認(rèn)識(shí)與目前基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果顯然并不相符。 EF是評(píng)估心衰患者心功能的重要指標(biāo)，且與死亡率及再住院率有密切的關(guān)聯(lián)。但EF又是一個(gè)可以改變的指標(biāo)，主要反映左心室收縮功能，經(jīng)有效的治療，其測(cè)量值可以升高。在病理生理上其變化與許多因素有關(guān)，如心肌收縮力、心肌的僵硬度、心臟充盈（如回心血量、容量負(fù)荷即前負(fù)荷），后負(fù)荷（如外周血管阻力)等。顯然，以EF作心衰的分型本身就存在變數(shù)，在HErEF和HFpEF這兩種心衰還有許多爭(zhēng)議和謎團(tuán)之時(shí)，又劃分出HFmrEF,究竟有多少臨床價(jià)值，是否有助于對(duì)心衰的了解、探索，以及臨床治療？很令人懷疑。 所謂的HFmrEF實(shí)際上可以根據(jù)心臟（尤其左心室）大小和形態(tài)歸入HFrEF或HFpEF。如患者心臟明顯增大，可能是前者經(jīng)治療后病情改善，EF值提升至41%～49%；如心臟（尤其左心室）大小正常，應(yīng)判為后者,可能處于從HFpEF向HFrEF發(fā)展過(guò)程中。這樣的分析可能更適合目前我們對(duì)心衰的基本認(rèn)識(shí)，更為實(shí)用和有助于臨床處理。
歐美指南均推薦該藥的應(yīng)用，但兩者的推薦存在明顯差異。ESC指南推薦該藥用于已采用循證劑量（包括最大耐受劑量）的ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑(即中國(guó)指南所稱(chēng)“金三角”)之后仍有癥狀的心衰患者，可以將LCZ696替換ACEI，可進(jìn)一步降低心血管死亡率。 美國(guó)指南認(rèn)為該藥或ACEI、ARB均可聯(lián)合β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑用于慢性HFrEF患者，以降低發(fā)病率和死亡率。對(duì)于NYHA II或III級(jí)，能夠耐受ACEI(或ARB)的有癥狀患者，推薦以該藥替代ACEI（或ARB）。慨括地說(shuō)美國(guó)指南不僅在金三角后推薦該藥替代ACEI，而且在開(kāi)始治療即在聯(lián)合應(yīng)用ACEI和β受體阻滯劑(中國(guó)指南稱(chēng)之為“黃金搭檔”）時(shí)便可考慮以LCZ696代替ACEI。 這兩個(gè)指南推薦LCZ696應(yīng)用的時(shí)間雖有所差異，但均符合目前研究所獲得的證據(jù)（PARADIGM-HF試驗(yàn)）。該研究證實(shí)，與ACEI依那普利相比較，LCZ696可以顯著降低HFrEF患者的心血管死亡率、再住院率，以及全因死亡率。其中降低心血管死亡率達(dá)20%，而ACEI在既往臨床研究中降低心血管死亡約為18%，即LCZ696替換ACEI的應(yīng)用可以使患者心血管死亡率降低幅度提高一倍。因此，LCZ696在臨床上適用于代替ACEI。不過(guò)，從中亦可以看出美國(guó)指南的推薦較為積極，更符合PARADIGM-HF研究結(jié)果所傳達(dá)的臨床信息，而歐ESC指南則較為保守。
美國(guó)心衰指南一貫十分重視心衰的預(yù)防，本世紀(jì)初提出的心衰階段（A、B、C和D）劃分，受到廣泛認(rèn)可。階段劃分實(shí)際上就是強(qiáng)調(diào)心衰的預(yù)防，提倡早期干預(yù)各種危險(xiǎn)因素和心血管疾病，防止從階段A進(jìn)展到階段B，以及從階段B進(jìn)展至階段C。2013年美國(guó)心衰指南修訂時(shí)又再次將階段劃分列為重點(diǎn)內(nèi)容，做了更詳盡和具體的描述和補(bǔ)充，以適應(yīng)新的臨床現(xiàn)狀，更利于實(shí)用。 在既往的歐洲心衰指南中，心衰預(yù)防未得到足夠的重視，此次ESC指南首次明確提出預(yù)防心衰的理念和具體的推薦：為預(yù)防或延緩心衰發(fā)生、延長(zhǎng)生命推薦積極治療高血壓、應(yīng)用他汀類(lèi)治療冠心病或其高危人群，應(yīng)用ACEI治療無(wú)癥狀的左室功能障礙，以及β受體阻滯劑用于無(wú)癥狀心功能障礙和有過(guò)心肌梗死的患者。這樣的表述雖然與已形成完整體系的美國(guó)階段劃分無(wú)法比擬，但較為簡(jiǎn)明，便于基層醫(yī)師應(yīng)用，也可作為階段劃分的補(bǔ)充。
指南推薦所有患者應(yīng)終身使用可改善預(yù)后的藥物，包括聯(lián)合應(yīng)用ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑，不能耐受ACEI的患者可代之以ARB。經(jīng)上述治療后仍有癥狀者，推薦應(yīng)用LCZ696替代ACEI。有充血癥狀和體征的心衰患者，推薦應(yīng)用利尿劑以改善癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量。還建議ACEI和β受體阻滯劑可以同時(shí)啟用，改變了既往歐洲心衰指南強(qiáng)調(diào)應(yīng)先用ACEI，爾后加用β受體阻滯劑的做法。 2014年中國(guó)心衰指南就已提出ACEI和β受體阻滯劑可以同時(shí)起始應(yīng)用，稱(chēng)為“黃金搭檔”，也可以和利尿劑一起用。對(duì)于醛固酮拮抗劑的應(yīng)用，歐洲指南仍強(qiáng)調(diào)適用于ACEI和β受體阻滯劑合用后仍有癥狀的患者。中國(guó)指南的推薦則更為積極，建議在黃金搭檔基礎(chǔ)上盡早加用，只要沒(méi)有明確的禁忌證（血鉀≥5 mmol/L或肌酐清除率≤30 mi/min），以便盡早形成“金三角”。 中國(guó)指南積極主張盡早和盡量廣泛應(yīng)用醛固酮拮抗劑是基于兩個(gè)重要事實(shí)。一是此類(lèi)藥對(duì)心衰的有益影響已得到基礎(chǔ)研究和臨床研究充分證實(shí)：（1）心肌纖維化在心衰和心肌重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，螺內(nèi)酯有良好抑制效應(yīng)；（2）ACEI或ARB的應(yīng)用，并不能阻遏醛固酮的產(chǎn)生，2～3個(gè)月左右體內(nèi)醛固酮水平即可恢復(fù)原來(lái)的高水平，即存在“醛固酮逃逸現(xiàn)象”。（3）醛固酮拮抗劑和ACEI及β受體阻滯劑的3藥合用臨床上是安全的。（4）此類(lèi)藥已證實(shí)不僅可用于NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)，而且也有益于NYHA Ⅰ～Ⅱ級(jí)尤其Ⅱ級(jí)心衰患者（EMPHASUS-HF試驗(yàn)）。二是中國(guó)醫(yī)師習(xí)慣上將螺內(nèi)酯作為利尿劑使用，且在早期即與其他袢利尿劑聯(lián)合，其應(yīng)用劑量甚至大于現(xiàn)在推薦的劑量，并未見(jiàn)不利影響。 歐美和中國(guó)指南均一致推薦應(yīng)用伊伐布雷定，適用于在金三角已達(dá)循證劑量后仍有癥狀的竇性心律≥70 次/min的心衰患者。中國(guó)和美國(guó)指南還推薦該藥用于不能耐受β受體阻滯劑或有禁忌證的患者。
ESC指南推薦CRT適用于優(yōu)化藥物治療3個(gè)月以上仍有癥狀、LVEF≤35%、竇性心律、伴左束支傳導(dǎo)阻滯(LBBB)、QRS波時(shí)限≥130 ms形態(tài)的心衰患者，以及不伴L(zhǎng)BBB但QRS波時(shí)限≥150 ms的患者,可以改善癥狀并降低死亡率。 值得注意的是ESC指南的重要修訂是提出和強(qiáng)調(diào)應(yīng)用CRT前必須有至少3個(gè)月的優(yōu)化治療。實(shí)際上中國(guó)指南是最早提出這一觀點(diǎn)的(圖1)，建議在決定是否應(yīng)用CRT前應(yīng)有至少3～6個(gè)月優(yōu)化的藥物治療。為什么需要3～6個(gè)月？為了達(dá)到目標(biāo)劑量或最大耐受劑量ACEI應(yīng)用常需要1～2個(gè)月，而β受體阻滯劑則至少需要3個(gè)月，對(duì)于心功能差的患者(如NYHA≥Ⅲ級(jí))可能需要≥6個(gè)月時(shí)間。 這樣做是必要的，在優(yōu)化藥物治療基礎(chǔ)上CRT應(yīng)用的效果更好，更能發(fā)揮積極作用；部分患者經(jīng)積極治療LVEF提升至35%以上，可能暫時(shí)并不需要做CRT。由于CRT價(jià)格昂貴，近1/3有適應(yīng)證患者應(yīng)用后可能并不能獲益（無(wú)反應(yīng)者），以及應(yīng)用后部分患者可能出現(xiàn)心理障礙，影響心衰治療整體效果等，從嚴(yán)掌握CRT適應(yīng)證是適宜的。 ESC指南和中國(guó)指南均強(qiáng)調(diào)QRS波時(shí)限<130 ms的患者，禁用CRT，這是因?yàn)檠芯勘砻?，CRT患者是否獲益與QRS波寬度密切相關(guān)，130ms是一個(gè)切點(diǎn)，低于該值CRT使患者風(fēng)險(xiǎn)反而增加，而高于該值患者才有可能獲益，≥150ms則可明顯獲益。
ESC指南提出了一系列新的理念： （1）對(duì)于疑為急性心衰的患者應(yīng)盡可能縮短診斷和治療決策的時(shí)間，在起病初始階段即需提供循環(huán)支持和（或）輔助通氣支持，防止患者出現(xiàn)心源性休克和/或通氣障礙。這一推薦富含創(chuàng)新意義，近十年器械治療技術(shù)的巨大進(jìn)步，使之臨床應(yīng)用十分方便和安全，為早期預(yù)防性應(yīng)用策略提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 （2）需迅速識(shí)別并存的威脅生命的臨床情況和/或易感因素（簡(jiǎn)稱(chēng)CHAMP)如急性冠脈綜合征（C）、高血壓急癥（H）、(嚴(yán)重的）心律失常（A）、急性機(jī)械并發(fā)癥（M）和肺栓塞（P），并根據(jù)指南推薦進(jìn)行相應(yīng)的特異性治療。這5個(gè)因素多為急性心衰的基本病因和/或發(fā)作的誘因。如不能加以控制，急性心衰亦難以控制，并易于復(fù)發(fā)。ESC指南這一建議雖非首次提出，但在指南中作如此強(qiáng)調(diào)，卻是首次，具有積極的臨床意義。ESC指南又建議在急性心衰早期階段應(yīng)根據(jù)臨床評(píng)估（如是否存在充血和外周低灌注）選擇最優(yōu)治療策略，強(qiáng)調(diào)低灌注不等同于低血壓，但低灌注往往伴隨低血壓。 ESC指南還提出了急性心衰早期藥物處理的新流程和新建議。流程較為復(fù)雜，不便記憶和實(shí)施。中國(guó)指南將此部分內(nèi)容分為以下3個(gè)步驟來(lái)闡述，即患者狀況的評(píng)估、急性心衰嚴(yán)重程度的判定，以及根據(jù)患者情況選擇血管活性藥物。
《中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》ESC專(zhuān)題策劃 |
|
|
圖1 2014中國(guó)心衰指南推薦的CRT治療流程
