世界上每 12 個(gè)人當(dāng)中就有 1 個(gè)人患有哮喘或者慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。「哮喘 - COPD 重疊綜合征」（Asthma-COPD ovelapping syndrome，ACOS）用于同時(shí)存在哮喘和 COPD 臨床特點(diǎn)的患者。

哮喘  COPD 的「辨」與「別」

哮喘是一種同時(shí)影響大小氣道的炎癥性疾病。典型的患者在兒童時(shí)期發(fā)病，多伴有過敏，但是也有部分患者在成年時(shí)期發(fā)病。哮喘患者因廣泛氣道阻塞，發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、咳嗽和喘息、氣流速 / 肺活量比值下降，下降的第 1 秒用力呼氣容積（ Forced expiratory volume，F(xiàn)EV1）在發(fā)作后完全恢復(fù)正常。

這種氣道阻塞主要是源于平滑肌痙攣，也有氣道粘液和炎癥浸潤參與。氣道高反應(yīng)性，氣道對(duì)吸入的刺激物收縮反應(yīng)增強(qiáng)，是哮喘的典型表現(xiàn)，但是不具有臨床特異性，不足以確診。

COPD 是炎癥性氣道疾病，對(duì)小氣道影響尤其顯著。在慢性支氣管炎中，有氣道的炎癥性浸潤，特別是粘液分泌腺，但是肺氣腫患者中在分解的肺泡組織周圍可見大量的炎癥細(xì)胞浸潤。慢性支氣管炎和肺氣腫常同時(shí)存在，但有些患者以其中一種現(xiàn)象為主。

COPD 患者通常在 40 - 45 歲時(shí)出現(xiàn)呼吸困難的癥狀，伴有慢性咳嗽、咳粘痰或者喘息。氣道阻塞主要是平滑肌痙攣、氣道粘液和組織破壞或者這些原因共同作用的結(jié)果，導(dǎo)致肺彈性回縮力下降引起氣道閉塞。

哮喘的氣道炎癥與 COPD 不同。哮喘以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤為主，Th2 淋巴細(xì)胞參與，而 COPD 主要由中性粒細(xì)胞主導(dǎo)，CD8 細(xì)胞也參與其中。臨床表現(xiàn)典型的患者可以根據(jù)臨床表現(xiàn)及發(fā)病年齡鑒別 COPD 和哮喘。年齡較大的患者，哮喘和 COPD 的癥狀可能重疊，難以鑒別。部分哮喘患者隨著時(shí)間進(jìn)展可能因氣道重塑導(dǎo)致不可逆的氣道阻塞，這些患者的癥狀與 COPD 患者類似。

相反，可逆性氣道阻塞也可發(fā)生于 COPD 患者中，COPD 患者也出現(xiàn)類似哮喘的表現(xiàn)。近期，全球哮喘倡議（GINA）和全球 COPD 倡議（GOLD）刊出一份 聯(lián)合文件 將 ACOS 作為臨床疾病進(jìn)行描述，提出臨床醫(yī)生應(yīng)該整合哮喘和 COPD 的臨床特征對(duì)患者的癥狀進(jìn)行最佳描述，并比較支持兩個(gè)診斷的臨床表現(xiàn)數(shù)目。

如果有三個(gè)以上的哮喘或者 COPD 的臨床表現(xiàn)，那么可以考慮相應(yīng)診斷；如果哮喘和 COPD 的臨床表現(xiàn)數(shù)目相似，應(yīng)該考慮診斷 ACOS。相關(guān)變量包括發(fā)病年齡、癥狀類型及發(fā)作持續(xù)時(shí)間、個(gè)人史或者家族史、可逆的還是持續(xù)的氣流受限、發(fā)作間期肺功能情況和是否有嚴(yán)重過度膨脹。

本文將對(duì)圍繞以下兩個(gè)問題展開：如何診斷患者為哮喘、COPD 還是 ACOS？ACOS 患者該接受何種治療? 

進(jìn)行性氣道阻塞

從出生到青年時(shí)期，肺逐步趨向成熟，30 歲后停止生長。肺的成熟包括肺容量增加和肺功能的完善（通過 FEV1 測(cè)定）。在青年時(shí)期，F(xiàn)EV1 通常以每年 25 - 50 ml 的速度下降。在阻塞性氣道疾病的患者中，下降的幅度增大：哮喘患者每年以 80 ml 的速度下降，COPD 患者以每年高達(dá) 150 ml 的速度下降。然而，沒有確切的證據(jù)表明 FEV1 下降速度可用于鑒別哮喘和 COPD。

全球人均期望壽命延長改變了哮喘患者的中位年齡。也增加了這些患者重疊 COPD 的可能性；ACOS 的流行率實(shí)際上與年齡顯著相關(guān)。有哮喘為背景的患者中，病程較長（通常兒童時(shí)期或者成年期發(fā)病）和病情嚴(yán)重的患者是合并 COPD 的潛在人群。

氣道高反應(yīng)性

支氣管收縮反應(yīng)增強(qiáng)也即氣道高反應(yīng)性，可以是過敏的特征性反應(yīng)，也可以是非特異性的，例如對(duì)寒冷和干燥空氣，或者對(duì)支氣管激動(dòng)藥物（如組胺或者乙酰甲膽堿）的高反應(yīng)性。氣道高反應(yīng)性一直被認(rèn)為是哮喘的標(biāo)志性癥狀，在哮喘患者中很常見，且為疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。但目前不是哮喘定義中的組成部分，因?yàn)闅獾栏叻磻?yīng)性不能夠?qū)⑾c COPD 區(qū)分開來。

氣道高反應(yīng)性與多種因素相關(guān)，例如氣道直徑縮小、氣管壁厚度增加、平滑肌肥大和反應(yīng)性增加、支氣管（周圍）血管增多、彈性回縮力喪失、氣道炎癥、上皮損傷和神經(jīng)源性物質(zhì)活性增加。已經(jīng)有證據(jù)表明哮喘患者氣道高反應(yīng)性等級(jí)與嗜酸性炎癥反應(yīng)、氣道平滑肌表型和功能的改變（特別是細(xì)胞增殖增加）、激素治療的反應(yīng)及小氣道功能喪失有關(guān)。

對(duì)于哮喘患者氣道高反應(yīng)性與 FEV1 的加速下降是否有關(guān)，目前仍有爭(zhēng)論。但是哮喘患者經(jīng)過連續(xù) 3 個(gè)月的吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）治療后氣道高反應(yīng)性明顯下降，但在 COPD 的患者中尚無確證。值得注意的是，長期 ICS 治療甚至使哮喘患者的氣道高反應(yīng)性消失。

氣道高反應(yīng)性同樣也是發(fā)展為 COPD 的危險(xiǎn)因素。COPD 患者中出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性者占 60%，實(shí)際上這些患者基線 FEV1 對(duì)測(cè)量氣道高反應(yīng)性影響是最小的。一項(xiàng)研究表明 90% 出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性的 COPD 患者并沒有哮喘病史。近期的一項(xiàng)研究表明 COPD 患者中嚴(yán)重的氣道高反應(yīng)性與較高的殘氣量（測(cè)量因小氣道失去功能而殘留的空氣）有關(guān)。

另外，COPD 患者中氣道高反應(yīng)性與氣道炎癥有關(guān)，即這些患者出現(xiàn)痰或者支氣管活檢標(biāo)本中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平增高，肺周圍組織中 CD8 淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞水平增高。而過去認(rèn)為在哮喘患者中升高的嗜酸性粒細(xì)胞水平和氣道高反應(yīng)性的關(guān)聯(lián)有限。

COPD 患者氣道高反應(yīng)性的意義是什么？研究表明有氣道高反應(yīng)性的 COPD 患者 FEV1 下降加快，在吸煙的患者中下降甚至更快。因此，氣道高反應(yīng)性和肺功能改變的時(shí)間以及對(duì) ICS 的反應(yīng)在 COPD 和哮喘的患者中不同。氣道高反應(yīng)性是 COPD 患者死亡的危險(xiǎn)因素。

因此，氣道高反應(yīng)性是哮喘和 COPD 患者疾病嚴(yán)重程度的標(biāo)志，但是目前沒有足夠的數(shù)據(jù)表明降低氣道高反應(yīng)性是否能讓患者長期獲益，以及如果獲益，如何在哮喘及 COPD 患者中實(shí)現(xiàn)。

可逆性氣流受限

吸入支氣管擴(kuò)張藥物（如沙丁胺醇）后氣流可被逆轉(zhuǎn)是早期哮喘的標(biāo)志，長期以來這是區(qū)分哮喘和 COPD 的標(biāo)準(zhǔn)。然而，長期哮喘的患者可以逆轉(zhuǎn)的量會(huì)減少甚至消失。普遍認(rèn)為輕型的哮喘患者在吸入支氣管擴(kuò)張藥物或者糖皮質(zhì)激素后，肺功能可以恢復(fù)正常。相反，嚴(yán)重的哮喘患者則氣流部分可逆，因此，肺功能不完全可逆并不能排除哮喘的診斷。

同樣，可逆性氣流受限在 COPD 患者中也比較常見。在兩項(xiàng)研究中，可在高達(dá) 44% 和 50% 的 COPD 患者中觀察到氣道阻塞具有可逆性?？赡嫘詺饬魇芟夼c COPD 患者病情加重、住院或者死亡沒有顯著相關(guān)性。可逆性氣流受限和與 FEV1 下降的相關(guān)并不顯著。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn) COPD 患者的可逆性氣流受限出現(xiàn)在大氣道，但是在哮喘患者卻出現(xiàn)于于全呼吸道。

哮喘和 COPD 的特異性反應(yīng)

特異性反應(yīng)是哮喘的危險(xiǎn)因素，大多數(shù)哮喘的患者有過敏史。過敏性哮喘對(duì) ICS 治療反應(yīng)良好。過敏也可以出現(xiàn)在 COPD 的患者中，甚至也是 COPD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。兩項(xiàng)調(diào)查 COPD 患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)過敏發(fā)生率分別為 18% 和 30%。有報(bào)道，約 18% 的輕－中度 COPD 患者有過敏史。

有研究認(rèn)為，男性和高 BMI 同樣與外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)，是特異性反應(yīng)的標(biāo)志。EUROSCOP 研究發(fā)現(xiàn)，過敏與接受安慰劑治療的患者的咳嗽及粘痰癥狀有顯著相關(guān)性，過敏但接受布地奈德治療的患者相比沒有過敏的患者癥狀更少，表明過敏的 COPD 患者從 ICS 治療中獲益更多。

哮喘和 COPD 患者的氣道炎癥

目前的廣泛共識(shí)是典型的哮喘有嗜酸粒細(xì)胞增多和 Th2 驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞因子炎癥模型，但是 COPD 是以中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥。支氣管活檢研究、痰標(biāo)本研究和呼氣試驗(yàn)研究證實(shí)粘膜炎癥存在異質(zhì)性。嚴(yán)重或者遲發(fā)型哮喘的患者或者慢性感染、吸煙的患者氣道也會(huì)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞炎癥和 CD8 細(xì)胞，這些都曾被認(rèn)為是 COPD 的標(biāo)準(zhǔn)。

哮喘的炎癥性改變和標(biāo)志物可能比我們之前認(rèn)識(shí)的更為多樣，嗜酸性粒細(xì)胞的募集不僅僅由經(jīng)典的 Th2 途徑控制，也包含其他途徑。沒有嗜酸性細(xì)胞增多和對(duì) ICS 治療無反應(yīng)并不能除外哮喘。Th2 炎癥同樣可以出現(xiàn)在 COPD 中。但是，與哮喘患者不同，Th2 譜系與 ICS 治療后 FEV1 的反應(yīng)并無相關(guān)性，但是與殘氣量 / 肺總量的比值（過度通氣的標(biāo)志）相關(guān)。

在謹(jǐn)慎排除了存在可逆性氣流受限、氣道高反應(yīng)性、過敏或者兒童時(shí)期哮喘病史之后，15 - 40% 的穩(wěn)定期 COPD 患者存在痰、肺泡灌洗液或者肺組織嗜酸性粒細(xì)胞增多，且嗜酸性粒細(xì)胞活性與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。COPD 加重的患者也可以看到痰里的嗜酸性粒細(xì)胞的水平升高。 

在另一項(xiàng)研究中，COPD 患者有更高的血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，雖然絕大多數(shù)患者在正常范圍內(nèi)，隨訪 FEV1 值穩(wěn)定，但是血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者使用支氣管擴(kuò)張劑后 FEV1 加速下降。

痰中嗜酸性粒細(xì)胞增多的哮喘或 COPD 患者相比無嗜酸性粒細(xì)胞增多的患者對(duì) ICS 的反應(yīng)性更好。COPD 患者 ICS 目標(biāo)性治療能夠阻止疾病急性發(fā)作并減少患者住院率，糖皮質(zhì)激素對(duì)于治療伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多的急性發(fā)作有效。這些數(shù)據(jù)提示痰、血或者肺組織中嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥意味著一種 COPD 的亞型，從急性發(fā)作來看更為嚴(yán)重的，但是從 FEV1 來看并沒有那么嚴(yán)重。

哮喘和 COPD 患者的呼出氣一氧化氮

呼出氣一氧化氮（FENO）作為哮喘性氣道炎癥的特異性檢測(cè)，可以用于確診哮喘。雖然它對(duì)于病情監(jiān)測(cè)（特別在兒童）中的作用尚存在爭(zhēng)議。FENO 水平在吸煙患者中比非吸煙患者中更低，因此 FENO 水平鑒別 COPD 和哮喘的價(jià)值不大。

在哮喘患者中，F(xiàn)ENO 水平與痰（或血）嗜酸粒細(xì)胞增多相關(guān)，但是在 COPD 患者中是否相關(guān)尚未知。雖然哮喘患者接受 ICS 治療后 FENO 水平可以出現(xiàn)戲劇性地下降，但一些患者接大劑量的口服糖皮質(zhì)激素治療后仍可能維持在較高的水平。對(duì)于這些患者，經(jīng)典 Th2 途徑以外的炎癥途徑可以解釋該現(xiàn)象。

ACOS 與臨床實(shí)踐有關(guān)嗎？

雖然哮喘和 COPD 重疊在臨床上客觀存在，GINA 和 GOLD 文件并沒有給出 ACOS 的確切定義，并認(rèn)為需要更多「臨床現(xiàn)象和潛在機(jī)制」的證據(jù)。將 ACOS 作為一個(gè)獨(dú)立的疾病的危險(xiǎn)在于我們可能將哮喘和 COPD 的界限模糊化，因?yàn)獒槍?duì) ACOS 患者的研究仍然缺乏，可能導(dǎo)致我們過度治療，特別是 ICS 的過度使用。

另外一個(gè)問題是不同研究出現(xiàn)不同 ACOS 定義，考慮到 ACOS 的嚴(yán)重程度、治療方法和預(yù)后不同很難給出可靠的結(jié)論。治療研究中 ACOS 的定義不一致使得確定最有效的治療方案幾乎不可能。因此，我們提議對(duì)納入臨床試驗(yàn)的患者表型特征進(jìn)行全面的描述。

哮喘和 COPD 的治療方案

GINA 和 GOLD 分別對(duì)單純哮喘及 COPD 患者制定了明確的治療方案。例如，對(duì)于「簡(jiǎn)單」的哮喘患者推薦根據(jù)患者病情階梯治療方案，臨床目標(biāo)是控制疾病、降低未來風(fēng)險(xiǎn)。治療的基石是 ICS 聯(lián)合支氣管擴(kuò)張藥物，特別是短效 β - 激動(dòng)劑和長效 β - 激動(dòng)劑（LABAs）。白三烯受體拮抗劑是中度患者的替代藥物。

對(duì)于伴有 IgE 升高的嚴(yán)重過敏性哮喘，抗 IgE 治療是已證實(shí)的可選方法；長效 M 受體拮抗劑 （LAMAs）在對(duì)照研究中證實(shí)有效并被用于重度哮喘患者，但該適應(yīng)癥尚未通過 FDA 審批。

對(duì)于「簡(jiǎn)單」COPD 的患者，同樣推薦階梯治療方案，治療目標(biāo)在于減少癥狀和急性加重，認(rèn)識(shí)到合并癥的作用，主要強(qiáng)調(diào)戒煙和使用 LABAs 和 LAMAs。ICS 的作用爭(zhēng)論了很多年，但是局限于嚴(yán)重和經(jīng)常發(fā)作的患者。

哮喘并發(fā) COPD 體征的患者

由于缺少隨機(jī)臨床干預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，很難對(duì)有癥狀的 ACOS 患者確定診斷。我們相信 ICS 治療在長期哮喘的患者中應(yīng)該持續(xù)使用，即使患者氣流受限完全可逆；白三烯調(diào)節(jié)劑對(duì)存在過敏的患者可能有效。

對(duì)于哮喘患者或者 COPD 患者或者存在重疊綜合征的患者來說，LAMA 和 LABA 聯(lián)合治療是經(jīng)證實(shí)的合理的治療方案。然而，對(duì) LABAs 治療哮喘的安全性仍有爭(zhēng)議，服藥患者如懷疑仍出現(xiàn)任何哮喘性癥狀，應(yīng)該積極使用 ICS。

COPD 并發(fā)哮喘體征的患者

傳統(tǒng)上認(rèn)為 COPD 患者的特性是吸煙史、持續(xù)和進(jìn)行性氣道阻塞，氣道阻塞不可逆性或者氣道中粒性細(xì)胞炎癥。就像我們之前提到的，我們認(rèn)為可逆性、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和支氣管高反應(yīng)性也可以出現(xiàn)在 COPD 患者中。

我們認(rèn)為有任何哮喘樣癥狀的患者都可能從 ICS 治療中獲益。這個(gè)方案應(yīng)該在更大的臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證，并對(duì)入組患者基線進(jìn)行全面描述。值得注意的是，此類研究需要增加測(cè)量的臨床終點(diǎn)，因?yàn)?COPD 和哮喘癥狀持續(xù)的患者經(jīng)短期治療不太容易觀察到 FEV1 測(cè)量值下降。

結(jié)論

早在 1961 年，Orie 及其同事展示的「荷蘭假設(shè)」就探討了鑒別哮喘和 COPD 的常見問題。提出假設(shè)的臨床醫(yī)生和研究者可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超前于他們的時(shí)代：他們認(rèn)為哮喘和 COPD 在極端病例中是不同的，但是在成人中，臨床表現(xiàn)取決于性別、年齡和環(huán)境因素。他們提出不要根據(jù)臨床印象給一個(gè)疾病貼上標(biāo)簽，而應(yīng)該根據(jù)公認(rèn)的可測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)。這無疑是目前現(xiàn)象學(xué)研究的先驅(qū)，與我們?nèi)缃竦挠^點(diǎn)一致。

基于本綜述所提供的信息，我們相信目前尚不是將 ACOS 作為獨(dú)立疾病進(jìn)行診療的成熟時(shí)機(jī)。我們需要更多的研究，更好地描述患者的特征，并根據(jù)最佳預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的指標(biāo)來獲得 ACOS 的標(biāo)準(zhǔn)化定義。專家們應(yīng)對(duì)納入患者進(jìn)行清晰的描述，包括癥狀、急性加重、肺功能和對(duì)治療的反應(yīng)。我們希望這些觀察性的數(shù)據(jù)，與未來開展的臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚋弥笇?dǎo)懷疑 ACOS 患者的治療。