2024年臨近尾聲，在這辭舊迎新的時(shí)刻，NCCN非小細(xì)胞肺癌指南也迎來了更新。這次的更新對(duì)患者以及我們基因檢測(cè)行業(yè)都有一定革新，給患者帶來了新的希望，對(duì)現(xiàn)有的基因檢測(cè)套餐則提出了新的要求。我就不賣關(guān)子了，本次更新中我最為關(guān)注的點(diǎn)為新增了兩個(gè)靶點(diǎn)以及相關(guān)建議，分別為NRG1融合及FGFR突變。

接下來就簡(jiǎn)單給各位介紹一下新增的兩個(gè)靶點(diǎn)將給我們的治療以及檢測(cè)策略帶來怎樣的改變。

NRG1融合突變是一類極罕見的實(shí)體瘤驅(qū)動(dòng)基因，發(fā)生率大約在0.2%左右^[1]，肺癌中大約0.2%-0.3%的患者可能攜帶此突變。當(dāng)NRG1基因與CD74、SDC4等基因融合后會(huì)產(chǎn)生大量NRG1蛋白，激活HER3、HER2蛋白從而刺激腫瘤增殖。

FGFR基因本身參與人體應(yīng)答損傷及修復(fù)等眾多重要生理活動(dòng)，當(dāng)它發(fā)生突變時(shí)可能與腫瘤的進(jìn)展、耐藥相關(guān)。FGFR基因家族包含F(xiàn)GFR1-4四個(gè)基因，它們與多種腫瘤相關(guān)，不同腫瘤中突變的概率差異很大，肝內(nèi)膽管癌中FGFR2融合發(fā)生率大約在10%-15%，而肺癌中FGFR家族四個(gè)基因整體突變率大致在7-22%左右（包括點(diǎn)突變、擴(kuò)增以及融合等各種突變類型），F(xiàn)GFR融合突變?cè)诜伟┲邪l(fā)生率大致在0.2%上下^[2]。

簡(jiǎn)單點(diǎn)說就是NRG1融合與FGFR突變都是壞家伙，它們發(fā)生突變可能引起腫瘤發(fā)生或者發(fā)展，但前者在肺癌中發(fā)生概率可以用極低來形容，后者整體來說略高，但FGFR融合突變?nèi)匀话l(fā)生率極低。

2022年的一項(xiàng)研究評(píng)估了71例可測(cè)量的NRG1陽性的實(shí)體瘤患者（不局限于肺癌，包括前列腺癌、乳腺癌等）接受Zenocutuzuma（澤妥珠單抗，暫譯）治療的療效。結(jié)果表明，客觀有效率ORR為34%（即24人觀測(cè)到腫瘤縮?。?/span>，其中治療非小細(xì)胞肺癌的ORR為35%（14/40）；中位緩解持續(xù)時(shí)間DOR為9.1個(gè)月（約等于“耐藥時(shí)間”）。

基于此研究，Zenocutuzuma與其靶點(diǎn)NRG1被正式收錄進(jìn)2025v1版NCCN非細(xì)胞肺癌指南，Zenocutuzuma可用于二線治療NRG1陽性患者（一線化療進(jìn)展后可嘗試）。除此以外，少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)阿法替尼對(duì)NRG1融合陽性患者也可能起到一定作用。

2023年發(fā)布的RAGNAR研究使用厄達(dá)替尼治療攜帶FGFR突變的實(shí)體瘤患者，其客觀有效率ORR為30%（64/217），但并未單獨(dú)列出各個(gè)癌種的具體ORR數(shù)據(jù)。基于其他各種原因，F(xiàn)GFR雖然也被收錄進(jìn)最新版的NCCN指南，但僅屬于“新興標(biāo)志物”，推薦地位尚不足以作為常規(guī)治療方案。

這就是說假如攜帶以上兩種突變其中之一， 倒也算是有藥可用。然而阻攔我們的難題是NRG1融合的藥暫未在國內(nèi)上市，缺少使用渠道；FGFR的藥雖然國內(nèi)已經(jīng)可以獲取，但實(shí)際效果并不理想，有待觀察（論壇群近期就有一位嘗試但收效甚微的病友）。

對(duì)我們廣大患者最為直接的影響就是原本無驅(qū)動(dòng)基因突變、無靶向藥可用的患者可以翻一翻自己的基因檢測(cè)報(bào)告有無這兩種突變。如果沒有的話，在條件允許的情況下，衡量經(jīng)濟(jì)與藥物可及性后，仍然決定搏一搏這0.2%的可能性，那可以嘗試重新基因檢測(cè)。

NRG1與FGFR不同于EGFR、ALK這些明星基因，長期以來像是板凳席末端的替補(bǔ)選手，因此沒有成熟的PCR檢測(cè)試劑盒，只能通過NGS技術(shù)實(shí)現(xiàn)檢測(cè)。然而正如前面所說，這兩個(gè)基因以往并非重點(diǎn)檢測(cè)對(duì)象，目前市場(chǎng)上絕大多數(shù)基因檢測(cè)公司的NGS小套餐，尤其是8基因、10基因套餐中幾乎都不包含它們（主要是缺少NRG1），當(dāng)前階段可能需選擇全基因檢測(cè)。

進(jìn)一步歸納總結(jié)，個(gè)人建議大家做基因檢測(cè)決策時(shí)可按下圖思考（當(dāng)前階段）

需要注意的是，這個(gè)決策圖并非一成不變，只是當(dāng)前階段的過渡方式。最新版指南真正使用于臨床治療還需要時(shí)間，隨著指南的學(xué)習(xí)深入，各家基因檢測(cè)公司也會(huì)對(duì)自家的檢測(cè)套餐作出優(yōu)化與調(diào)整，屆時(shí)小套餐內(nèi)可能就會(huì)增加NRG1與FGFR的相關(guān)位點(diǎn)，檢測(cè)策略到時(shí)又要隨之調(diào)整改變。

2025年即將到來，新的希望也隨之而來。在多年以后，我們終于等到了新的驅(qū)動(dòng)基因靶點(diǎn)被納入指南。

歡欣鼓舞的同時(shí)，我們還需要認(rèn)識(shí)到新增的兩個(gè)靶點(diǎn)在肺癌中的突變率并不算高，甚至可以說偏低，客觀來說其對(duì)應(yīng)的靶向藥物的療效也差強(qiáng)人意，并且藥物購買困難、費(fèi)用偏貴。

新的藥物、新的基因檢測(cè)思路確實(shí)可能給我們帶來一點(diǎn)希望，但也增加我們經(jīng)濟(jì)上的負(fù)擔(dān)，二者如何取舍不在于他人，只在于我們每個(gè)家庭的實(shí)際情況。

希望此文可以給各位在作出相關(guān)決定時(shí)，提供一點(diǎn)小小的參考。

文章聲明：本文中所涉及的信息旨在傳遞醫(yī)藥前沿信息和研究進(jìn)展，不涉及診療方案推薦，臨床上請(qǐng)遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見與指導(dǎo)。