近年來，癌癥治療已經(jīng)逐漸向精準治療邁步。基因檢測是實現(xiàn)癌癥精準治療的先行軍。醫(yī)學(xué)上，基本上都是采用二代測序(NGS)方式來檢測和分析癌癥基因突變情況。基因檢測包括4種類型，分別是堿基替換、插入和缺失、拷貝數(shù)改變和基因融合。另外，其他基因組特征如微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)和腫瘤突變負荷(TMB)檢測也正在被列入某些癌癥基因檢測中，來指導(dǎo)癌癥治療。

　　基因融合是經(jīng)常導(dǎo)致腫瘤進展的遺傳改變，因此是癌癥患者很有希望的治療靶標。肺癌ALK融合突變、ROS1融合突變是研究比較成熟的融合突變，且已經(jīng)改變了臨床治療的效果。廣譜抗癌靶點NTRK融合突變兩款靶向藥的問世，再次使得越來越多的人關(guān)注基因融合突變!

　　癌癥治療常見的基因融合突變大盤點

　　ALK融合突變

　　ALK的融合突變最早報道于1999 年，變性大細胞淋巴瘤中的TPM3-ALK。而目前ALK融合突變檢出率最高的是非小細胞肺癌，且也有多種靶向藥，輝瑞的Crizotinib(克唑替尼)是最早獲得FDA批準的ALK 小分子抑制劑，后來諾華的Ceritinib(色瑞替尼)，羅氏的Alectinib(阿來替尼)，還有Ariad公司的布加替尼和輝瑞的勞拉替尼等。

　　BRAF融合突變

　　BRAF的驅(qū)動致癌突變主要是BRAF V600E 點突變，在黑色素瘤中占到50%的比例。據(jù)美國兩家的全基因檢測公司紀念斯隆凱特林癌癥中心MSK-IMPACT和FoundationOne Heme 的數(shù)據(jù)報道，BRAF的融合突變比例相對較少(0.3%)。雖然靶向BRAF V600E的TKI已經(jīng)在黑色素瘤上獲得FDA批準，但在BRAF融合突變中還沒有系統(tǒng)的臨床研究，也沒有對應(yīng)的靶向藥。

　　RET融合突變

　　RET基因突變最常見的類型是KIF5B-RET融合，以及CCDC6-RET融合，尤其前者更常見。RET在不同腫瘤中檢出比例不同，甲狀腺腫瘤比例較高，尤其是甲狀腺髓樣癌。

　　Cabozantinib (卡博替尼)在2012 即獲得FDA批準，用于治療RET融合突變的轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌。凡德他尼也針對RET融合獲批用于治療甲狀腺髓樣癌。

　　RET融合突變在非小細胞肺癌中的檢出率為1-2%，與其他常見突變，如EGFR、ALK、ROS1相互排斥，不會同時出現(xiàn)。在小細胞肺癌中，針對RET融合，靶向藥凡德他尼、索拉非尼和舒尼替尼可以抑制腫瘤增殖。

　　2020年1月30日，制藥巨頭禮來公司宣布FDA已受理其抗癌藥selpercatinib(LOXO-292)新藥申請(NDA)的優(yōu)先審評，適應(yīng)癥為晚期RET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)、RET突變型甲狀腺髓樣癌的患者(MTC)和RET融合陽性甲狀腺癌。

　　ROS1融合突變

　　據(jù)統(tǒng)計，肺癌患者中出現(xiàn)ROS1融合的比例在1%-2%之間，常見于年輕的不抽煙的女性肺腺癌患者。對于EGFR和ALK陰性的患者來說，ROS1融合出現(xiàn)的比例高達5%。

　　美國FDA于2016年批準克唑替尼可用于ROS1融合的肺癌患者。色瑞替尼針對ROS1融合患者，無進展生存率高達62%，腦轉(zhuǎn)患者無進展生存率達63%。其它的ALK抑制劑也有針對ROS1融合患者的小規(guī)模臨床試驗數(shù)據(jù)，比如勞拉替尼、Brigatinib和Entrectinib，無進展生存率大概50%-86%。

　　針對ROS1融合突變的第一個靶向藥就是輝瑞公司研發(fā)的賽可瑞(克唑替尼，crizotinib)，治療非小細胞肺癌。今年3月FDA批準廣譜靶向藥Entrectinib (恩曲替尼)，靶向NTRK融合突變的同時也適用于具有ROS1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的治療。

　　FGFR融合突變

　　FGFR家族包括4個FGFR受體亞型，F(xiàn)GFR1-4，多達18個FGF生長因子配體。與上面提到的ALK，ROS1，RET等相比，F(xiàn)GFR1-4在成人體內(nèi)起著更重要的生理功能，包括組織、代謝平衡、內(nèi)分泌、血管生成、傷口愈合等。

　　根據(jù)美國紀念斯隆凱特林癌癥中心MSK-IMPACT基因檢測研究報道FGFR1的融合突變比較少見，F(xiàn)GFR1更主要的致癌因素是過量表達。FGFR2的融合突變主要集中在膽管癌。FGFR3 融合突變主要發(fā)生在神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其次是膀胱癌。FGFR4 的融合突變沒有檢測到。

　　針對FGFR1-3的靶向藥獲批的有白血病的普納替尼(ponatinib )。

　　NRG1融合突變

　　神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(NRG1)的基因融合突變(約占0.2%的癌癥)在多種實體瘤中檢測出來。在肺腺癌中最常見的基因融合是NRG1-CD74，且可以用現(xiàn)有的藥物靶向治療，新的靶向治療也可以有效對抗NRG1融合的癌癥。有研究采用GSK2849330單抗靶向治療和阿法替尼治療。

　　美國凱瑞思一項22000例癌癥患者的基因檢測研究中發(fā)現(xiàn)，NRG1融合發(fā)生比例最高的是非小細胞肺癌，但通過RNA測序發(fā)現(xiàn)：NRG1基因融合也見于腎癌、膽囊癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌以及肉瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌癌中。

　　NTRK融合突變

　　NTRK家族有3個成員：NTRK1、NTRK2、NTRK3。其表達的相應(yīng)蛋白叫TRKA、TRKB、TRKC。TRKA的融合突變屬于最早發(fā)現(xiàn)的實體瘤融合突變之一，最早報道于1986年。

　　NTRK融合癌可以發(fā)生在人體的任何部位，可以出現(xiàn)在所有實體腫瘤中。在唾液腺腫瘤、膽管腫瘤、肉瘤和甲狀腺癌，特別是轉(zhuǎn)移性甲狀腺疾病中，NTRK基因融合的出現(xiàn)頻率增加。NTRK基因在一些罕見腫瘤中卻是?？?，包括嬰兒纖維肉瘤、唾液腺癌和分泌性乳腺癌癌，發(fā)生率高達90%以上。

　　NTRK融合廣譜抗癌藥已上市，無進展生存率高達90%

　　No.1、拉羅替尼

　　去年11月，Larotrectinib(拉羅替尼)會成為第一個獲得FDA批準的廣譜靶向藥物，用于NTRK融合突變的全部實體瘤，包括成年和兒童腫瘤患者。該藥物的客觀緩解率(ORR)為79%，包含24例完全響應(yīng)和97例部分響應(yīng)。另有12%的患者病情穩(wěn)定，這意味該藥物的臨床獲益率高達91%。

　　No.2、恩曲替尼

　　今年3月，另一個同類廣譜靶向藥Entrectinib (恩曲替尼)也獲批。在NTRK融合陽性實體瘤患者中，恩曲替尼的客觀緩解率ORR(腫瘤縮小)為57.4%，并且在橫跨10種不同類型腫瘤中均觀察到了客觀緩解(腫瘤縮小)。存在腦轉(zhuǎn)移的患者中，恩曲替尼的顱內(nèi)客觀緩解率ORR為54.5%，其中超過1/4實現(xiàn)完全緩解(病灶全部消失)。

　　I / II期研究顯示，所有攜帶NTRK、ROS1或ALK融合陽性的兒童腫瘤類型對恩曲替尼治療的響應(yīng)率高達100%(完全緩解和部分緩解)!

　　檢測出NTRK融合突變，有哪些實際價值

　　在腫瘤治療中，如果在第一次治療中效果不佳，那么第二次治療的有效性會更低，以此類推。而在臨床試驗中，1/3的患者是處于3線或更后線的治療，想象一下，經(jīng)歷了這么多次的治療耐藥和失敗，患者及家屬肯定已經(jīng)沮喪到極點。所以，對于那些可能到達4線或者更多其他治療的患者，NTRK抑制劑這么高的反應(yīng)率對患者來說真的很有吸引力。

　　在臨床試驗中，還有一個驚人的結(jié)果，隨著時間的推移，一些部分緩解的患者變成了完全緩解，這說明NTRK抑制劑有一種持續(xù)的功效。所以，NTRK融合突變真的是癌癥患者的金券，手持金券真的能跨進長期生存的行列!所以，還是那句話，有條件的癌癥患者千萬不要錯過NTRK融合基因檢測!

　　拉羅替尼招募信息(免費入組)

　　試驗名稱：

　　NTRK融合陽性腫瘤患者口服TRK抑制劑Larotrectinib的 2期臨床研究

　　適應(yīng)患者：

　　攜帶NTRK融合的實體瘤兒童或者成年人

　　入選標準：

　　1.通過分子分析鑒定的NTRK1，NTRK2或NTRK3基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤

　　2.受試者必須事先接受適合于其腫瘤類型和疾病的標準治療，或者研究者認為，不耐受適當?shù)臉藴手委?，或者標準治療無法獲益

　　3.受試者必須患有至少一個RECIST v1.1定義的可測量病變

　　排除標準：

　　1.拉羅替尼治療前情進展，接受了少于28天的治療并且由于不耐受或毒性而終止治療的受試者符合入組資格。

　　2.有癥狀或不穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移(注意：具有無癥狀腦轉(zhuǎn)移的受試者有資格參加研究，患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤的受試者有資格參加)

　　3.不受控制的全身性細菌，病毒或真菌感染，不穩(wěn)定的心血管疾病或其他會限制研究進行依從性的全身性疾病。

　　4.懷孕或哺乳。

　　截止日期：2025年9月30日

　　申請入組：

　　恩曲替尼試驗招募(免費入組)

　　適應(yīng)癥：攜帶NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤

　　申辦方：羅氏(中國)投資有限公司

　　入組標準

　　1.經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤，而且根據(jù)核酸類診斷檢測方法進行檢測，該腫瘤攜帶一種預(yù)計分別轉(zhuǎn)化成具有一個功能性TrkA/B/C、ROS1或ALK激酶結(jié)構(gòu)域的融合蛋白的NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排，且不同時存在第二種致癌因素(例如EGFR、KRAS)。

　　2.對于通過當?shù)貙嶒炇曳肿訖z測入組的患者，要求提交存檔或新鮮的腫瘤組織(除非存在醫(yī)學(xué)禁忌)，在Foundation Medicine, Inc. 或該地區(qū)其他認可的中心實驗室進行獨立中心分子檢測。

　　3.根據(jù)當?shù)夭捎肦ECIST v1.1進行的評估，疾病可測量。

　　4.無癥狀或既往接受過治療并得到控制的CNS累及(包括軟腦膜癌病)患者允許入組。

　　5.允許既往抗癌治療(對于腫瘤攜帶對應(yīng)基因突變的患者，不包括已批準的或試驗用TRK、ROS1或ALK [僅NSCLC患者]抑制劑)。

　　6.開始給予Entrectinib治療時，既往化療或小分子靶向治療的用藥時間必須至少分別過去2周或5個半衰期(以更短者為準)。

　　7.開始給予Entrectinib治療時，抗體導(dǎo)向治療的用藥時間必須已至少過去4周。

　　8.允許給予既往化療，前提是化療結(jié)束已至少過去14天。接受腦部照射的患者必須在開始給予Entrectinib治療前至少14天完成全腦放療，和/或在開始給予Entrectinib治療前至少7天完成立體定位性放射外科手術(shù)。

　　9.年齡18歲。

　　10.東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)體力狀態(tài)2且最短預(yù)期壽命至少為4周。

　　申請入組：

　　研究中心所在城市:北京、上海、天津、湖北武漢、浙江杭州、四川成都、黑龍江哈爾濱