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新一代廣譜抗癌新靶向點(diǎn)NGR1 NRG1基因編碼神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1（NeuReGulin 1，NRG1）是表皮生長因子（EGF）配體家族的一員，該基因位于8號染色體（8p12區(qū)域）并編碼NRG1蛋白。NRG1基因轉(zhuǎn)錄翻譯能產(chǎn)生六種不同的蛋白質(zhì)（I-VI）。NRG1蛋白在結(jié)構(gòu)上與EGF相關(guān)并含有EGF樣基序。
NRG1蛋白結(jié)構(gòu)示意圖 該基序結(jié)合并激活ErbB3和ErbB4。與ErbB3結(jié)合的NRG1可以誘導(dǎo)異二聚化，使ErbB3優(yōu)先與ErbB2受體聚合，進(jìn)一步介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活多種信號級聯(lián)，并導(dǎo)致下游通路激活，包括PI3K-AKT和MAPK通路等，從而影響細(xì)胞的存活、增殖、遷移、分化等活動(dòng)。
NRG1/ErbB信號通路 NRG1基因融合在所有實(shí)體瘤中的總體突變頻率僅為 0.2％ 左右，但在某些亞組患者中，其突變頻率可高達(dá)30％。美國Georgetown Lombardi綜合癌癥中心與美國權(quán)威基因檢測機(jī)構(gòu)凱瑞思合作，對多種癌癥類型進(jìn)行新基因融合進(jìn)行了史上最大型的分析，共分析近22,000個(gè)腫瘤標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)41例（0.2%）存在NRG1基因融合，并確定了NRG1的多個(gè)融合伙伴。 樣本分析發(fā)現(xiàn)，NRG1基因融合在不同類型的腫瘤中均可見，尤其在NSCLC的檢出率最高，但由于樣本量過大，僅占所檢測的NSCLC病例的0.3%。不同癌種中NRG1融合發(fā)生率由上到下依次是：膽管癌(0.8%)、甲狀腺癌(0.7%)、卵巢癌(0.5%)、胰腺癌(0.4%)、非小細(xì)胞肺癌(0.3%)、乳腺癌(0.2%)、肉瘤(0.2%)、其他(0.1%)。  NRG1融合有許多獨(dú)特的基因伙伴，最常見的是肺癌中的CD74，其對臨床治療的影響尚不清楚。值得注意的是，NRG1是一個(gè)非常大的基因，其中只有不到0.3%是編碼基因。內(nèi)含子區(qū)域大使NRG1成為一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的基因，很難采用基于DNA的檢測技術(shù)進(jìn)行診斷?；赗NA的下一代測序（NGS）在識別NRG1融合的靈敏度方面具有明顯優(yōu)勢。
治療 含鉑雙藥化療是晚期 NRG1 融合 NSCLC 的首選治療方法，尤其是培美曲塞聯(lián)合鉑類方案。在 Alexander Drilon 的研究中，含鉑雙藥化療治療 NSCLC 患者中 13% 有治療反應(yīng)，其中疾病控制率（DCR）為 60%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為 5.8 個(gè)月。在含鉑雙藥化療進(jìn)展后接受紫杉醇為基礎(chǔ)的化療患者中，14% 的患者有治療反應(yīng)，大部分（71%）呈現(xiàn)疾病進(jìn)展，中位 PFS 為 4.0 個(gè)月。 現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，PD-1/PD-L1 抑制劑治療晚期 NRG1 融合 NSCLC 幾乎無效。在 Alexander Drilon 的研究中，5 例使用免疫單藥治療，其中只有 1 例部分緩解，3 例進(jìn)展，中位 PFS 3.6 個(gè)月；在 9 例使用免疫聯(lián)合化療的患者中有效率為 0，中位 PFS 為 3.3 個(gè)月。 NRG1融合的腫瘤患者采用標(biāo)準(zhǔn)治療的療效較差，目前也還沒有針對NRG1融合陽性腫瘤的靶向治療藥物獲批上市。 Serbantumab是一種完全人源抗HER3 IgG2單克隆抗體，在NRG1融合驅(qū)動(dòng)的臨床前研究中被證實(shí)可抑制腫瘤生長。2022ASCO大會公布了一項(xiàng)針對NRG1融合實(shí)體瘤的臨床研究初步結(jié)果。 CRESTONE是一項(xiàng)在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤，并伴有NRG1融合的成人患者中開展的Ⅱ期、全球多中心、開放標(biāo)簽的臨床研究。劑量范圍階段將Ⅱ期臨床試驗(yàn)劑量確定為3g，每周靜脈注射一次，直到達(dá)到治療停止標(biāo)準(zhǔn)。在擴(kuò)展階段，隊(duì)列1將納入至少接受過一次治療且未接受過ERBB靶向治療的至少55例患者。擴(kuò)展性隊(duì)列2或3將納入以前接受ERBB靶向治療的患者和/或含有額外分子改變的腫瘤。本次報(bào)告了接受Serbantumab治療（3g qw）和研究者評估應(yīng)答的隊(duì)列1患者的初始數(shù)據(jù)。 截至2022年1月13日，隊(duì)列1中有12例患者接受了Serbantumab治療（3g qw）。92%的患者確診為NSCLC，經(jīng)二代測序（NGS）發(fā)現(xiàn)包括5種不同的NRG1融合突變（ATP1B1、CD74、ITGB1、SDC4、SLC3A2）。在隊(duì)列1患者中，客觀緩解率（ORR）為33%，疾病控制率（DCR）為92%。在隊(duì)列1的NSCLC患者組中，ORR為36%，DCR為91%。
NRG1與HER3結(jié)合，導(dǎo)致HER2/HER3異質(zhì)化和致癌轉(zhuǎn)化。Zenocutuzumab 是一款新型的雙特異性抗體藥物，可以強(qiáng)力結(jié)合HER2和HER3受體，從而阻斷HER3和其配體NRG1的相互作用。 一項(xiàng)研究納入既往接受或未接受標(biāo)準(zhǔn)治療的NRG1融合實(shí)體瘤患者，入組后注射Zenocutuzumab（750 mg IV Q2W），直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性，每8周行腫瘤影像學(xué)檢查。主要終點(diǎn)為研究者評估的ORR，次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和安全性。 截至2022年1月12日，納入了99例NRG1融合陽性腫瘤患者。對73例接受≥1劑量Zenocutuzumab的患者的療效進(jìn)行了評估，這些患者于2021年7月12日入組，有機(jī)會進(jìn)行≥6個(gè)月的隨訪，并滿足主要療效人群的標(biāo)準(zhǔn)。中位年齡為59歲，58%為女性，腫瘤類型包括：NSCLC（41例）、胰腺癌（18例）、乳腺癌（5例）、膽管癌（3例）、結(jié)直腸癌（2例）和其他4種腫瘤（各1例），中位既往全身治療線數(shù)為2。最常見的融合伙伴是CD74 （27%）， SLC3A2（18%）和ATP1B1（15%）。 結(jié)果顯示，在71例可評估療效的患者中，確診ORR為34%，其中NSCLC的ORR為35%。22例患者（13例NSCLC，6例胰腺癌，3例其他實(shí)體瘤）正在接受治療。中位DOR為9.1個(gè)月，6個(gè)月的DOR率為76%，12個(gè)月的DOR率為27%。 在安全性方面，使用Zenocutuzumab單藥治療的208例患者中，報(bào)告的≥3級不良事件比例＜5%。
自基線起靶病灶的最佳變化 該研究證實(shí)Zenocutuzumab在晚期NRG1融合實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出了強(qiáng)大和持久的療效，以及具有良好的耐受性。 現(xiàn)分享1例CD74-NRG1融合及HER2突變快速進(jìn)展的晚期肺癌患者，通過靶向聯(lián)合治療后，病情顯著控制的病例。 病例詳情 62歲女性，不吸煙，2020年11月常規(guī)CT檢查發(fā)現(xiàn)右上肺和左下肺多發(fā)結(jié)節(jié)。PET/CT顯示右上肺葉實(shí)性結(jié)節(jié)（2.2×2.1 cm）和磨玻璃結(jié)節(jié)（1.5×1.5 cm），實(shí)性結(jié)節(jié)代謝升高，磨玻璃結(jié)節(jié)代謝正常，均考慮為惡性。左下肺葉磨玻璃結(jié)節(jié)（3.1×3.2 cm），代謝升高，考慮惡性。 2020年11月，患者接受胸腔鏡右上葉切除術(shù)伴縱隔淋巴結(jié)切除。術(shù)后病理顯示標(biāo)本A為浸潤性腺癌伴乳頭（60%），腺泡（30%）和微乳頭（10%）成分，腫瘤體積2.5×2.2×2 cm，可見沿氣道播散現(xiàn)象。標(biāo)本B為浸潤性腺癌伴腺泡（70%）和粘液型（30%），腫瘤體積2.5×2×2 cm，2/5淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（支氣管旁和氣管支氣管區(qū)域）。 基因檢測結(jié)果顯示標(biāo)本A CD74-NRG1融合（等位基因頻率[AF]1.85%），ATM 32外顯子移碼突變（p.Q1620fs），PD-L1表達(dá)＜1%。標(biāo)本B EGFR L858R突變（AF 27%），PD-L1表達(dá)1%。氣管旁轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)ERBB2 20外顯子插入突變（p.Y772_A775dup）（AF 3%），CD74-NRG1融合（AF 6%），ATM 32外顯子移碼突變（p.Q1620fs）（AF 2%），MTOR 3外顯子錯(cuò)義突變（p.S56N）（AF 62%），PD-L1表達(dá)＜1%。氣管支氣管轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)ERBB2 20外顯子插入突變（p.Y772_A775dup）（AF 9%），NF1 17外顯子錯(cuò)義突變（p.628*）（AF 2%），PD-L1表達(dá)在1%和50%之間。 2021年1月~2021年2月，患者接受2周期培美曲塞+卡鉑治療。 之后行左下葉結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺，病理顯示腺癌，PD-L1表達(dá)陰性，基因檢測顯示ERBB2 20外顯子插入突變（p.Y772_A775dup）（AF14.21%），NF1 17外顯子錯(cuò)義突變（p.628*）（AF17.47%）?；颊?021年6月行左下葉病灶射波刀治療。 2021年8月，胸部CT顯示左下肺葉病灶，左側(cè)胸腔積液?；颊呓邮苄厍淮┐?，細(xì)胞學(xué)檢查顯示胸水中可見癌細(xì)胞，證實(shí)胸膜轉(zhuǎn)移。患者診斷為Ⅳ期肺腺癌。 2021年8月-2021年9月，患者接受阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑治療2周期。2021年10月復(fù)查顯示疾病穩(wěn)定（SD），但是腦核磁顯示腦轉(zhuǎn)移。外周血基因檢測未發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因。 2021年10月，患者開始接受阿法替尼30 mg/d和吡咯替尼320 mg/d聯(lián)合靶向治療，并接受全腦放療?；颊甙l(fā)生2級腹瀉。2022年1月復(fù)查左下葉病灶縮小，左側(cè)胸腔積液減少?；颊吣┐坞S訪依舊部分緩解（PR）。
患者治療過程 病例討論 發(fā)現(xiàn)新型驅(qū)動(dòng)基因有助于改進(jìn)NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。近年來發(fā)現(xiàn)NRG1基因融合是腫瘤驅(qū)動(dòng)基因。NRG1包括表皮生長因子（EGF）樣域，可結(jié)合ErbB/HER受體家族人酪氨酸激酶，特別是ErbB3和ErbB4，導(dǎo)致ErbB3/HER2，ErbB3/ErbB4或ErbB4/HER2異二聚化，活化ErbB介導(dǎo)下游信號通路。 NRG1基因融合可見于多種腫瘤，如NSCLC，結(jié)直腸癌，膽管癌和胰腺癌。有報(bào)道顯示NSCLC中，NRG1融合更常見于浸潤性粘液腺癌亞型。NRG1融合在肺癌中的發(fā)生率相對較低。一項(xiàng)研究納入9592例NSCLC患者，顯示NRG1融合發(fā)生率為0.26%。最常見NRG1融合伴侶為CD74和SDC4。 近年一項(xiàng)eNRGy1全球多中心注冊研究結(jié)果發(fā)表，這是回顧性評估NRG1重排肺癌患者臨床病理學(xué)特征和預(yù)后的最大規(guī)模回顧性研究。NRG1融合在不吸煙（57%），非轉(zhuǎn)移（71%）和浸潤性粘液腺癌亞型（57%）患者中更為常見。攜帶NRG1融合的患者對含鉑及含紫杉類化療方案反應(yīng)率較低，無進(jìn)展生存期（PFS）較短，并從化療聯(lián)合免疫治療或免疫治療單藥中獲益有限。靶向藥物阿法替尼客觀反應(yīng)率（ORR）為25%，PFS 2.8個(gè)月，療效中等。 阿法替尼是一種口服不可逆ErbB信號通路酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。理論上說不可逆泛ErrB家族抑制劑阿法替尼可抑制所有ERBB受體家族成員組成的同源和異源二聚體。阿法替尼可結(jié)合EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2）和ErbB4，阻斷ErbB3磷酸化，臨床前研究中顯示出對NRG1融合腫瘤模型的抑制活性，因而是NRG1融合驅(qū)動(dòng)腫瘤的一種治療選擇。 此例患者同時(shí)具有NRG1融合和HER2突變，阿法替尼聯(lián)合吡咯替尼具有良好治療效果，支持靶向治療在此類患者中的應(yīng)用。既往多項(xiàng)病例報(bào)道顯示阿法替尼治療NRG1融合腫瘤具有良好和持續(xù)反應(yīng)。此外，ERBB3單克隆抗體GSR2849330，厄洛替尼聯(lián)合ERBB3單克隆抗體Lumretuzumab，HER2/HER3雙特異性抗體Zenocutuzumab（Zeno，MCLA-128）等新型藥物初步研究數(shù)據(jù)均顯示出對于NRG1融合的治療潛力。 吡咯替尼是不可逆泛ErbB TKI，對于HER1，HER2和HER4均有抑制作用。一項(xiàng)前瞻性2期研究中，吡咯替尼治療經(jīng)治HER2突變NSCLC患者ORR 30.0%，中位PFS 6.9個(gè)月，中位總生存（OS）14.4個(gè)月，具有良好效果。 因此，NRG1可能是肺癌中一個(gè)新型靶點(diǎn)，患者接受靶向治療可能具有優(yōu)于傳統(tǒng)治療的療效。需要繼續(xù)進(jìn)行前瞻性臨床研究確認(rèn)靶向藥物的療效和安全性。 NRG1融合在實(shí)體瘤中作用的新研究小結(jié) |
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