細(xì)辛毒性辨析及安全風(fēng)險評控策略的研究與思考

西醫(yī)也在學(xué)中醫(yī) 2024-12-21

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細(xì)辛為馬兜鈴科植物北細(xì)辛Asarum heterotropoides Fr. Schmidt var. mandshuricum (Maxim.) Kitag.、漢城細(xì)辛A. sieboldii Miq. var. seoulense Nakai或華細(xì)辛A. sieboldii Miq.的干燥根和根莖。細(xì)辛藥性辛，溫，芳香氣濃，辛溫走竄，入心、肺、腎經(jīng)。善祛風(fēng)散寒、通竅止痛，是治療風(fēng)寒、風(fēng)濕所致諸痛及鼻淵鼻塞頭痛的良藥。能溫散肺寒、化痰飲，為治寒飲伏肺之要藥^[1]?，F(xiàn)代藥理研究表明細(xì)辛具有解熱、抗炎、抗菌、抗病毒、平喘、鎮(zhèn)痛、抗抑郁等功效^[2-12]。同時，細(xì)辛中的多種成分可引起一定的肝、腎、肺、神經(jīng)等毒性。自1992年國際藥害事件“馬兜鈴酸腎病”爆發(fā)，研究者確認(rèn)馬兜鈴酸有明確的腎毒性，致癌和致突變性，以致馬兜鈴酸科的中藥應(yīng)用驟減，相關(guān)中藥逐步被《中國藥典》除名，在《中國藥典》2020年版中，僅收錄了細(xì)辛這1種含馬兜鈴酸的中藥。因此，本文以細(xì)辛“毒”為切入點，對細(xì)辛“毒”的古籍記載及現(xiàn)代藥理學(xué)研究進(jìn)行梳理，尤其是在臨床功用主治背景下，細(xì)辛不良反應(yīng)表達(dá)、影響、細(xì)辛靶毒性及毒性機制研究進(jìn)行歸納和分析，為細(xì)辛臨床合理、低毒、高效應(yīng)用提供有效參考，同時也為細(xì)辛在國際上的用藥“安全性”問題正名。

1 功效背景下的細(xì)辛毒性辨識

細(xì)辛始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，主咳逆、頭痛、腦動、百節(jié)拘攣、風(fēng)濕、痹痛、死肌，被列為上品。對細(xì)辛“毒”的記載歷代各有不同，頗具爭議。筆者歸納整理了歷代具有代表性的“本草”書籍，發(fā)現(xiàn)收錄細(xì)辛的共51部本草古籍，其中22部未提及細(xì)辛的毒性，26部明確記載細(xì)辛無毒，僅3部明確記載了細(xì)辛的毒性（表1）。古代對于“毒性”的內(nèi)涵有所差異，或認(rèn)為毒性即藥性，或?qū)⑵淇醋魉幬锏钠?，又或特指藥物對人體的傷害，使不同朝代對于細(xì)辛“毒”的記載各異，多部古籍雖未記載其“有毒”，但通過用法用量對其安全性進(jìn)行限制，確保藥物的安全性，如“細(xì)辛不過錢，過錢命相連”流傳至今的記載。

1.1 歷代古籍對細(xì)辛入藥形式、用量有限制

雖然多部古籍記載細(xì)辛無毒或并未進(jìn)行標(biāo)注，但對其用法用量都有限制性記載。最早出自宋代醫(yī)家陳承的《本草別說》：“細(xì)辛若單用末，不可過半錢匕，多即氣悶塞不通者死。雖死無傷。近年關(guān)中或用此毒人者。聞平?jīng)霆z中嘗治此，故不可不記。非本有毒，但以不識多寡之用，因以有此”?？梢姡?xì)辛用量限制在“半錢匕”，且前提條件是“單用末”。后明代李時珍《本草綱目》轉(zhuǎn)述了陳氏的觀點：“細(xì)辛非華陰者不得為真，若單用末，不可過一錢，多則氣悶塞不通者”，將細(xì)辛的用藥劑量由半錢匕改為1錢。《得配本草》《本草求真》《本草害利》等歷代本草中對于細(xì)辛的用量記載均不超過1錢。此后“辛不過錢”的說法便一直流傳下來。然而后世醫(yī)家在沿用時遺漏了“單用末”這一前提，只強調(diào)了用量而不提入藥形式，迄今未變，至《中國藥典》2020年版中對于細(xì)辛用法與用量的記載為1～3 g。散劑每次服0.5～1.0 g。外用，適量^[1]，對其入藥形式也無過多的注釋。

追溯細(xì)辛的歷史用藥沿革，細(xì)辛研末入藥時，用量偏少，較符合“不過錢”的說法，入湯劑、丸劑等劑型時，用量甚是遠(yuǎn)超“不過錢”的說法，且與細(xì)辛治療的病證密切相關(guān)。一般入湯劑、丸劑的最常用量范圍為2～3兩，而最高用量為6兩（本文統(tǒng)一按照“一錢匕”約合0.6 g，1錢約合3 g，1兩為1錢折算，即1兩約為3 g^[13-14]，進(jìn)行換算），出現(xiàn)在烏梅丸中，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過1錢的限量，但并未有相應(yīng)毒性記載。可見，劑型改變的情況下，細(xì)辛的用法用量也出現(xiàn)的改變，并非完全符合“辛不過錢”的說法。而近代中醫(yī)名家臨證中也發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛入湯劑時若刻板遵循“辛不過錢”的用法，往往難以奏效?？偨Y(jié)歷代醫(yī)家對細(xì)辛“毒”的認(rèn)識與使用經(jīng)驗，可歸納為細(xì)辛用末不可大劑量，大量必須入湯藥，界定范圍為：用末，每日1～3 g；散劑，每次服0.5～1.0 g；湯藥，因證施量。

1.2 古籍對細(xì)辛用量的記載與病證密切相關(guān)

《傷寒雜病論》中記載含細(xì)辛的經(jīng)方共19首^[15]，主要功效表現(xiàn)為解表散寒、溫肺化飲、溫通經(jīng)脈、溫陽利水。劉興隆^[16]發(fā)現(xiàn)宋代之前對于細(xì)辛的用量范圍均較高，最高可達(dá)120 g；宋代以后，對于細(xì)辛的用量大幅度降低：發(fā)揮散寒祛風(fēng)、溫肺化飲、通竅功效時，用量集中于0.15～2.40 g；發(fā)揮止痛功效時，用量多集中于3～9 g。

細(xì)辛具“辛散溫通、芳香走竄”之功，既能入肺經(jīng)以散在表之風(fēng)寒，又可入腎經(jīng)除在里之陰寒，通徹表里，且散寒之力勝，治療表寒證、里寒證，如麻黃附子細(xì)辛湯，方中細(xì)辛用量為2兩（6 g），主用于治療陽虛外感證。

細(xì)辛具“善祛風(fēng)散寒、通竅止痛”之功，長于治少陰經(jīng)頭痛，是治療風(fēng)寒、風(fēng)濕所致諸痛及鼻淵鼻塞頭痛的良藥。如獨活寄生湯，方中細(xì)辛用量為2兩（6 g），主用于治療治風(fēng)寒濕痹、關(guān)節(jié)疼痛等；治療頑痹常重用細(xì)辛，用量甚時可達(dá)15 g^[17]；川芎茶調(diào)散主用于治療風(fēng)寒阻滯經(jīng)脈所致的偏正頭痛，方中細(xì)辛研末入藥，沖服，用量較少為1兩（3 g）；侯氏黑散治以大風(fēng)四肢煩重，心中惡寒不足者，方中細(xì)辛祛風(fēng)散邪，用量僅為3分，杵為散入藥。

細(xì)辛具“辛溫走竄、芳香透達(dá)、開竅醒神”之功。可治中惡或痰厥所致之閉證，如通關(guān)散，其藥味雖簡單，僅由皂角、細(xì)辛各1錢（3 g）等分組成，研末入藥，少許吹入鼻中取嚏，即可。但藥力峻猛，應(yīng)中病即止，用量不宜過甚。

細(xì)辛既可外散表寒，又可內(nèi)化寒飲而止咳喘，為治寒飲伏肺之要藥?？捎糜谥瓮飧酗L(fēng)寒，寒飲伏肺之咳喘證及寒飲阻肺之咳喘證，常見于經(jīng)方厚樸麻黃湯、小青龍湯、苓甘五味姜辛湯、射干麻黃湯等。如小青龍湯中細(xì)辛內(nèi)以溫化水飲，外以發(fā)散風(fēng)寒，用量為3兩（9 g）；苓甘五味姜辛湯中細(xì)辛可溫肺散寒化飲、止咳消滿，用量為3兩（9 g）。

綜上，細(xì)辛在不同病證下用量各異，發(fā)揮解表散寒之功，治以寒證、陽虛外感等證時，細(xì)辛用量多居于2兩（6 g）；發(fā)揮祛風(fēng)散寒、通竅止痛之功，治以風(fēng)寒阻滯經(jīng)脈所致的偏正頭痛等證時，用量較少，1兩（3 g）為甚，但治以風(fēng)寒濕痹、關(guān)節(jié)疼痛、頑痹等證，用量較大，甚時可至3兩（9 g）以上；發(fā)揮溫肺化飲之功、治以外寒內(nèi)飲等證時，用量為2～3兩（6～9 g）。

1.3基于病證的合理配伍對細(xì)辛用量的影響

細(xì)辛發(fā)揮解表散寒功效時常與麻黃、附子等配伍應(yīng)用，用量為2～3兩（6～9 g）。細(xì)辛解表散寒，麻黃發(fā)汗解表，二藥配伍，可加強細(xì)辛解表散寒之力。附子溫散里寒，細(xì)辛疏散表寒，止痛，二藥配伍，可表里兼顧、陽復(fù)表解，在內(nèi)之寒附子溫之，在外之寒細(xì)辛疏之，共同加強溫陽解表、散寒止痛的功效。而三者配伍應(yīng)用最早可見于《傷寒論》中麻黃附子細(xì)辛湯，方中細(xì)辛用量為2兩（10 g），在臨床應(yīng)用過程中鮮有不良反應(yīng)的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛的半數(shù)致死量（median lethal dose，LD₅₀）為33.70 g/kg，細(xì)辛附子配伍后LD₅₀為43.63 g/kg，LD₅₀是單用細(xì)辛的1.29倍，通過配伍，附子可有效抑制細(xì)辛毒性成分從血液向機體各部分的分布，加快細(xì)辛毒性成分的消除，從而達(dá)到減毒增效的結(jié)果，提高其用藥的安全^[18]。

細(xì)辛發(fā)揮祛風(fēng)止痛功效時常與獨活、黃連等配伍。細(xì)辛與獨活配伍，見于《癥因脈治》獨活細(xì)辛湯，獨活祛風(fēng)除濕、散寒止痛、溫經(jīng)通痹，作用在里在下。2藥相須為用，一上一下，獨活得細(xì)辛之升，能祛頭面風(fēng)寒，細(xì)辛可助獨活引腎經(jīng)風(fēng)寒而使之外散。共奏散寒除濕、通痹止痛之功，方中細(xì)辛用量為2兩（6 g）。細(xì)辛與黃連配伍，見于《本草綱目》中兼金散，由黃連、細(xì)辛組成，等分為末，用于治療口舌生瘡、牙齦腫痛。方中黃連可清熱燥濕、瀉火解毒，與細(xì)辛配伍應(yīng)用一冷一熱，一陰一陽，寒因熱用，熱因寒用，君臣相佐，陰陽相濟，最得制方之妙，所以有成功而無偏勝之害也。

細(xì)辛發(fā)揮溫肺化飲功效時常與麻黃、桂枝、干姜、五味子、茯苓等配伍應(yīng)用，如小青龍湯、苓甘五味姜辛湯、射干麻黃湯等，用量為3兩（9 g）?！侗静輦湟分杏涊d：五味子“性溫，五味俱全，酸咸為多，故專收斂肺氣而滋腎水”而“寧嗽定喘”；與細(xì)辛配伍，可以細(xì)辛之辛散，制五味子之酸斂；五味子之酸斂，又制細(xì)辛之辛散。一散一斂，一開一闔，相互制約，相互促進(jìn)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，五味子有一定的保肝作用，且五味子中的環(huán)木脂素具有很好的神經(jīng)保護(hù)作用^[19-20]，與細(xì)辛合用，可降低細(xì)辛肝、神經(jīng)毒性的發(fā)生。張仲景談到：“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之。”干姜辛熱，具有溫中散寒、回陽通脈、溫肺化飲的功效，與細(xì)辛配伍相須為用，可外散風(fēng)寒，內(nèi)化痰飲。研究發(fā)現(xiàn)，干姜中的姜辣素、姜酚和姜黃素等成分對消化系統(tǒng)具有多種保護(hù)作用^[21]，與細(xì)辛合用，可一定程度上平衡細(xì)辛對消化系統(tǒng)的影響，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

因此，不同病證之間對于細(xì)辛的用量差異并不是非常大，且在臨床真實世界中配伍應(yīng)用可降低細(xì)辛的毒性；但在中藥“十八反”中明確指出，藜蘆反細(xì)辛，二者合用，不僅不會減毒，反而會產(chǎn)生更強的毒性反應(yīng)^[22-23]。故細(xì)辛配伍必須以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，堅持理法方藥一致性，辨證論治、合理配伍，從而達(dá)到減毒增效的結(jié)果。

綜上，無論是古籍中的經(jīng)典名方還是現(xiàn)代臨床上有經(jīng)驗的醫(yī)生開方用藥，基于不同病證背景下，對于細(xì)辛的用量也是不僅僅局限于“不過錢”（圖1），且沿用至今。除去“單用末，不過錢”這一條安全警示，其他用法用量下的安全隱患記載寥寥無幾，可見細(xì)辛的毒性并不能完全歸咎于“量”。

2 臨床含細(xì)辛中成藥不良反應(yīng)發(fā)生與功效主治相關(guān)性分析

《中國藥典》2020年版、《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑》《國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》《中國藥品標(biāo)準(zhǔn)》等共收載含細(xì)辛中成藥252個，在其說明書中明確列示用藥注意事項、用藥禁忌的有198個，占78.57%，其中67個中成藥提示可能對患者機體的肝、腎功能等產(chǎn)生一定的影響，占26.59%；8個中成藥的說明書中明確注明由細(xì)辛和其他毒性藥味或可引起不良反應(yīng)，占3.17%；另有8個中成藥的說明書中明確注明除細(xì)辛外其他毒性藥味或可引起不良反應(yīng)，占3.17%；25個中成藥的說明書中僅列示細(xì)辛或可引起不良反應(yīng)，占9.92%。

細(xì)辛屬辛溫解表藥，依據(jù)臨床常用配伍后功效進(jìn)一步細(xì)化為辛溫解表、溫通散寒、祛風(fēng)化痰、溫經(jīng)止痛、通竅醒神、溫肺化飲等，在上述不同功效下，分別統(tǒng)計其不良反應(yīng)發(fā)生率（圖2-A、B）。細(xì)辛發(fā)揮辛溫解表功效的中成藥共32個，在此功效背景下不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)18.75%，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)（圖2-C）；發(fā)揮溫通散寒功效的中成藥共46個，在此功效背景下不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)19.57%，不良反應(yīng)主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)損害、免疫系統(tǒng)、全身性反應(yīng)（圖2-D）；發(fā)揮祛風(fēng)化痰功效的中成藥共105個，在此功效背景下不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)14.29%，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)于皮膚、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、全身性反應(yīng)（圖2-E）；發(fā)揮溫經(jīng)止痛功效的中成藥共127個，在此功效背景下不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)21.26%，不良反應(yīng)表現(xiàn)于消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚及其附件損害、泌尿系統(tǒng)、全身性反應(yīng)（圖2-F）；發(fā)揮通竅醒神功效的中成藥共24個，在此功效背景下未檢索到相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生；發(fā)揮溫肺化飲功效的中成藥共23個，在此功效背景下的不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)8.70%，不良反應(yīng)主要集中于消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、皮膚損害（圖2-G）。

由圖2可知，細(xì)辛在發(fā)揮辛散祛風(fēng)解表邪、溫經(jīng)通陽止痹痛和散寒化飲止咳逆等功效時均有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生率，提示臨床應(yīng)用時有一定安全風(fēng)險。依據(jù)細(xì)辛不同功效分類，發(fā)現(xiàn)細(xì)辛發(fā)揮不同功效時不良反應(yīng)發(fā)生率排名為溫經(jīng)止痛＞溫通散寒＞辛溫解表＞祛風(fēng)化痰＞溫肺化飲＞通竅醒神。目前含細(xì)辛的中成藥常用于治療諸多疼痛等，在此功效背景下，不良反應(yīng)發(fā)生率最高，可達(dá)21.26%，主要集中于皮膚反應(yīng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)損害等方面。分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛發(fā)揮溫經(jīng)止痛功效時，常配伍當(dāng)歸、桂枝、白芷等，但也常配伍川烏、草烏、附子等有毒中藥以達(dá)到增強療效之功，不同組方配伍、不同用法用量及不同機體狀態(tài)對各藥味的糾偏力量所引起的不良反應(yīng)也有所差異，其安全風(fēng)險問題仍難以避免?？偨Y(jié)發(fā)現(xiàn)，其中112個可能引起不良反應(yīng)的含細(xì)辛中成藥也包含部分《中國藥典》2020年版收納的有毒藥味，占56.57%，但各中成藥中有毒藥味因組方配伍、炮制及入藥方式等引起毒性差異，故其實際臨床場景中不良反應(yīng)報告的因果關(guān)系評價結(jié)果仍需進(jìn)一步實驗驗證。

此外，臨床發(fā)揮不同功效的細(xì)辛均可發(fā)生不同程度的皮膚不良反應(yīng)，如用藥后出現(xiàn)皮膚潮紅、過敏、皮疹、水泡等異樣，且與細(xì)辛的入藥形式、中成藥劑型及細(xì)辛用量的關(guān)系不大；現(xiàn)代臨床含細(xì)辛中成藥的主要入藥形式有打粉直接入藥、打粉水丸入藥、打粉蒸煮入藥和打粉滲漉入藥等，各個入藥形式均涉及口服和外用的中成藥品種，不良反應(yīng)記載各異；所納入的大部分中成藥所含細(xì)辛劑量亦符合《中國藥典》2020年版規(guī)定，但仍不能避免患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。分析其原因，初步認(rèn)為一方面可能與患者自身易感性不同，另一方面可能是不同配伍的藥味差異所造成的配伍后對安全風(fēng)險的影響不同。因此，應(yīng)該正確評估細(xì)辛的功效及安全用藥規(guī)范，以確保臨床用藥安全風(fēng)險可控。

3 基于靶器官視角的細(xì)辛安全風(fēng)險初探

臨床含細(xì)辛中成藥不良反應(yīng)發(fā)生與功效主治相關(guān)性分析結(jié)果提示，細(xì)辛的不良反應(yīng)主要集中于頭暈、頭痛、嗜睡等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，肝功能異常、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)反應(yīng)，腎功能異常等泌尿系統(tǒng)反應(yīng)，胸悶、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)反應(yīng)，心慌、心悸等心血管系統(tǒng)反應(yīng)，皮疹、瘙癢等皮膚反應(yīng)，局部過敏反應(yīng)等免疫系統(tǒng)反應(yīng)及全身性反應(yīng)等。而現(xiàn)代毒理實驗主要集中于細(xì)辛的神經(jīng)毒性、肺毒性、肝毒性、腎毒性、生殖毒性及致癌、致突變等特殊毒性研究^[24]，二者存在一定差異。本文重點探討基于臨床真實世界的細(xì)辛藥效與毒性相關(guān)的發(fā)生特點和作用路徑，以期探究細(xì)辛潛在的臨床安全風(fēng)險信號，為后續(xù)細(xì)辛的臨床安全風(fēng)險評控研究提供策略。

3.1 基于神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)辛安全風(fēng)險初探

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛具有良好的神經(jīng)保護(hù)、止痛、止咳平喘等作用。如甲基丁香酚、β-細(xì)辛醚、細(xì)辛多糖等均具有良好的止咳平喘作用，作用機制主要涉及拮抗H1受體和M受體直接作用于支氣管平滑肌，抑制延髓呼吸神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)傳遞、抗炎、抗氧化等^[25-27]。β-細(xì)辛醚可以降低Ca²攝入，防止超載，降低瞬時受體電位香草素受體4的表達(dá)，發(fā)揮較強的神經(jīng)保護(hù)作用，且呈劑量相關(guān)性^[28-29]。此外，ip甲基丁香酚0.1 g/kg于腦缺血模型SD大鼠，可明顯減少其腦梗死現(xiàn)象，顯著降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）活性、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、活性氧水平，下調(diào)一氧化氮合酶活性而減少一氧化氮的產(chǎn)生等抗炎和抗氧化損傷途徑來減少腦缺血性損傷^[30]。細(xì)辛脂素對大鼠腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用，其機制主要涉及激活環(huán)磷腺苷依賴性蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白和酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）磷酸化增加，進(jìn)而刺激多巴胺的產(chǎn)生等^[31]。

細(xì)辛在發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用時，又可引起一系列的神經(jīng)毒性反應(yīng)，細(xì)辛中毒嚴(yán)重時會導(dǎo)致中樞出現(xiàn)先興奮后抑制的毒性反應(yīng)^[32-33]。ig不同濃度細(xì)辛散劑、水煎劑、揮發(fā)油于正常ICR小鼠后發(fā)現(xiàn)細(xì)辛的不同提取物均可導(dǎo)致其產(chǎn)生不同程度的抽搐、驚厥、死亡等中樞神經(jīng)毒性反應(yīng)^[34]。有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛揮發(fā)油2.63～6.41 g/kg作用于PC12細(xì)胞后，可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡數(shù)量增加、細(xì)胞核異常、活性氧形成增加、超氧化物歧化酶水平降低等，該結(jié)果可能與黃樟素含量有關(guān)^[35]。黃樟醚的氧化代謝物可通過抑制原代神經(jīng)細(xì)胞中整合素β4表達(dá)，提高神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡^[36]。Qiu等^[37]發(fā)現(xiàn)β-細(xì)辛醚可抑制髓質(zhì)呼吸神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中神經(jīng)傳遞，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起的急性呼吸系統(tǒng)紊亂。

綜上，細(xì)辛既可以發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，又可引起一定的神經(jīng)毒性。甲基丁香酚、β-細(xì)辛醚等可能是細(xì)辛作用于神經(jīng)系統(tǒng)的主要效毒關(guān)聯(lián)成分，推測其效毒共通機制主要涉及延髓呼吸神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)、氧化應(yīng)激等。

3.2 基于肺臟的細(xì)辛安全風(fēng)險初探

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛具有良好的抗菌、抗病毒、抗炎、止咳平喘等作用。細(xì)辛素1～20 mg/kg ip肺纖維化C57BL/6小鼠，藥效機制主要是激活過氧化物酶增殖激活受體γ抑制蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）等信號通路，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，達(dá)到改善肺纖維化的效果^[38]。此外，細(xì)辛多糖、細(xì)辛脂素等均具有良好的抗炎、抗病毒作用，作用機制主要通過調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)，免疫調(diào)節(jié)等^[39-40]。

細(xì)辛在發(fā)揮抗炎、平喘作用時，又可引起一系列的肺毒性反應(yīng)，引起肺通氣和換氣功能障礙，出現(xiàn)呼吸頻促、呼吸幅度大、煩躁不安、全身抽搐等表現(xiàn)，導(dǎo)致低氧血癥、呼吸衰竭等^[41-42]。有研究發(fā)現(xiàn)，α-蒎烯蒸氣對上呼吸道具有持續(xù)的感覺刺激作用，會引起麻醉和/或肺刺激和猝死^[43]。細(xì)辛引起肺毒性的機制主要與影響腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）信號通路、炎癥及免疫相關(guān)的補體、趨化因子、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）、嗅覺受體等因素激活炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、免疫損傷、脂質(zhì)代謝、能量代謝、氨基酸代謝等相關(guān)^[44-45]。

綜上，細(xì)辛既可以發(fā)揮抗菌、抗病毒、抗炎等作用，又可引起一定的肺毒性。細(xì)辛揮發(fā)油等可能是細(xì)辛作用于肺靶器官的主要效毒關(guān)聯(lián)成分，推測其效毒共通機制主要涉及炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)等。

3.3 基于肝臟的細(xì)辛安全風(fēng)險初探

肝臟是人體最大的腺體，為機體主要的代謝和防御器官，也是口服藥物損傷的主要靶器官。有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛長期毒性的靶器官主要集中在肝臟^[46]。甲基丁香酚0.1～0.3 g/kg ip正常KM小鼠可引起其血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）含量升高，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞出現(xiàn)炎癥、腫脹、壞死^[47]。多項研究表明細(xì)辛散劑0.18～1.72 g/kg ig正常大鼠，可導(dǎo)致一定的急性肝損傷，肝細(xì)胞膜通透性增加、甚至壞死，肝臟對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄功能異常，ALT、球蛋白、總膽紅素水平等異常升高^[48-50]。其損傷機制可能與上調(diào)p53、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（transferrin receptor 1，TFR1），下調(diào)白重鏈1（ferritin heavy chain 1，FTH1）表達(dá)水平，提高細(xì)胞內(nèi)Fe²含量；同時下調(diào)溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 members 11，SLC7A11）的表達(dá)，使谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）表達(dá)降低，進(jìn)而誘發(fā)肝細(xì)胞鐵死亡有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)辛引起肝損傷的機制還與膽汁酸生物合成、氨基酸代謝等相關(guān)^[51]。ig細(xì)辛散劑1.35 g/kg于正常SD大鼠可導(dǎo)致大鼠肝組織中谷氨酸、天冬氨酸、蛋氨酸濃度升高，其損傷機制與肝組織中谷胱甘肽合成受阻，抗氧化作用降低，增加機體氧化損傷、放大炎癥效應(yīng)等相關(guān)^[52]。此外，細(xì)辛揮發(fā)油引起的肝毒性還有賴于黃樟醚，細(xì)胞色素P450 1A2（cytochrome P450 1A2，CYP1A2）酶是介導(dǎo)黃樟醚肝毒性的核心酶，黃樟醚主要活性代謝中間體易與該酶形成穩(wěn)定復(fù)合物而在體內(nèi)積聚產(chǎn)生肝毒性，引起肝臟氧化應(yīng)激水平上升，造成肝細(xì)胞DNA損傷甚至死亡^[53-55]。

綜上，細(xì)辛及其代表性成分尚無保肝護(hù)肝等研究內(nèi)容，僅表現(xiàn)為肝臟毒性，其中甲基丁香酚、黃樟醚等是產(chǎn)生肝毒性的主要成分，其潛在毒性機制主要與促進(jìn)氨基酸代謝，加重肝代謝負(fù)擔(dān)，膽汁酸生物合成、氧化損傷、炎癥因子、腫瘤因子TFR1、影響p53信號通路等相關(guān)。

3.4 基于腎臟的細(xì)辛安全風(fēng)險初探

腎臟是人體的重要排泄器官，也是藥物代謝的主要器官之一。馬兜鈴酸是細(xì)辛非揮發(fā)油類成分中的主要毒性成分之一^[56-57]，可表現(xiàn)出極強的致癌性，致突變性和腎毒性^[58-64]。2012年，國際癌癥研究機構(gòu)將馬兜鈴酸類（aristolochic acids，AAs）及含有AAs的植物列為I類致癌物^[65]。含有AAs類似物的細(xì)辛，是唯一列入《中國藥典》2020年版的馬兜鈴屬植物，規(guī)定細(xì)辛含AAI不得超過0.001%^[1]。陳文霞^[66]發(fā)現(xiàn)ig細(xì)辛散劑1.72 g/kg于正常SD大鼠28 d后，大鼠腎臟可出現(xiàn)不同程度炎性細(xì)胞浸潤、纖維組織增生、組織充血等損傷反應(yīng)。體外實驗中，AAI 20～40 mg/kg作用于人正常腎HK-2細(xì)胞后可誘導(dǎo)出顯著的病理改變和直接的DNA損傷^[67]。AAI可引起明顯的腎損傷，致血清尿素氮、血肌酐出現(xiàn)異常升高，并通過激活Wnt/β-catenin信號，引起腎近端小管上皮細(xì)胞壞死、脫落，加重纖維化^[68-69]。

綜上，細(xì)辛及其代表性成分尚無補腎固腎等研究內(nèi)容，僅表現(xiàn)為腎毒性，其中AAI是細(xì)辛產(chǎn)生腎毒性的主要成分，其潛在毒性機制主要涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、糖代謝等。

3.5 基于心臟的細(xì)辛安全風(fēng)險初探

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛具有良好的抗衰老、心肌保護(hù)作用。任婷等^[70]發(fā)現(xiàn)細(xì)辛多糖可以通過抑制溶酶體的生物合成起到衰老保護(hù)作用，抑制主動脈平滑肌細(xì)胞衰老和凋亡，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。細(xì)辛揮發(fā)油可通過增強激活心肌細(xì)胞鈉離子通道以興奮心臟來抵抗緩慢性心律失常。有研究報道，芝麻脂素也是治療心血管疾病的有效成分，其作用機制主要影響MAPK炎癥通路、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca²水平等^[71-73]。細(xì)辛在發(fā)揮抗衰老、心肌保護(hù)作用時，又可引起一系列的心臟毒性反應(yīng)。游姣娥^[74]發(fā)現(xiàn)ig細(xì)辛散劑0.81～1.35 g/kg于正常SD大鼠28 d后，可導(dǎo)致心肌內(nèi)線粒體明顯變性、壞死，嵴膜破壞，呈空洞狀。其毒性機制主要與能量代謝、脂代謝、糖代謝、氨基酸代謝和嘌呤核苷酸代謝紊亂相關(guān)。

綜上，細(xì)辛既可以發(fā)揮抗衰老、心肌保護(hù)等作用，又可引起一定的心臟毒性。推測其效毒共通機制可能與能量代謝等相關(guān)。

3.6 其他

大量研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛中的細(xì)辛脂素、卡枯醇、α-蒎烯等成分可表現(xiàn)出一定的抗癌活性。細(xì)辛脂素可通過Caspase依賴性途徑參與激活Caspase-3、-8、-9進(jìn)而誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞的凋亡^[75]。卡枯醇可通過抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，表現(xiàn)出一定的抗癌活性，其抑制作用發(fā)生在卵裂水平，但不能阻止DNA結(jié)合^[76]。α-蒎烯可通過參與細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/Akt通路激活自然殺傷細(xì)胞，并釋放穿孔素和顆粒酶B蛋白，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡^[77]。

有研究報道，黃樟醚、欖香素、α-細(xì)辛醚、β-細(xì)辛醚、肉豆蔻醚等成分均可引起一定的遺傳、致癌毒性，其機制與DNA損傷、代謝活化等相關(guān)^[78-81]。宋俊齋等^[82]發(fā)現(xiàn)ig細(xì)辛水煎液1.0～2.0 g/kg于正常KM小鼠5 d后，可明顯誘發(fā)小鼠骨髓嗜多染紅細(xì)胞微核和精子畸形，致突變。ip AAI 1～2.55 mg/kg于正常KM雌性小鼠28 d后，會產(chǎn)生一定的生殖毒性。其毒性機制與影響卵巢新陳代謝，阻止卵泡生長，引發(fā)卵巢炎癥和纖維化，破壞線粒體復(fù)合體功能，破壞線粒體融合和分裂之間的平衡有關(guān)^[83-84]。此外，AAI可誘發(fā)腎、肝膽、膀胱癌等^[85-88]。主要與AAI誘發(fā)腺嘌呤與胸腺嘧啶轉(zhuǎn)換而出現(xiàn)基因突變有關(guān)，其主要機制為代謝活化^[89]。

細(xì)辛靶器官效-毒作用機制見圖3。

4 結(jié)語與展望

盡管細(xì)辛在古代雖多列為上品，但都是附帶“條件”的，這個條件除了“細(xì)辛不過錢”之外，還應(yīng)該重視“單用末”這個用法前提，不能在用法用量上有“疏漏”和“斷層”。而正是由于對用法前提的忽略，才導(dǎo)致臨床上“細(xì)辛不過錢”使用安全性的恐慌。當(dāng)前，部分醫(yī)生遵從《中國藥典》2020年版在臨床開方入湯劑時也不過錢，但無法使其最大限度地發(fā)揮療效；雖然有經(jīng)驗的醫(yī)生乃至一些臨床大家在臨床開方入湯劑時多突破這一用量限制，但存在一定的安全風(fēng)險，除了基礎(chǔ)研究薄弱外，在不同病證、不同階段及患者個體差異性時，臨床安全風(fēng)險就變得不可控，這就導(dǎo)致《中國藥典》的權(quán)威性受影響。

本文通過對細(xì)辛的入藥形式、用量、配伍等進(jìn)行整理與關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)細(xì)辛的毒性并不能完全歸咎于“量”，對應(yīng)不同病證狀態(tài)，細(xì)辛發(fā)揮的藥效不同，對應(yīng)的配伍、用法用量和劑型均有差異，其“量”的范圍甚至差距較大，不良反應(yīng)或有或無，表現(xiàn)各異，并非“過錢命相連”，合理的辨病辨證與配伍應(yīng)用，及選用適當(dāng)?shù)膭┬停苡行У臏p毒控毒。然而這些影響因素與細(xì)辛用量的相關(guān)性尚未可知，這也提示后續(xù)可針對不同機體狀態(tài)下細(xì)辛糾偏能力與用量及毒性相關(guān)性，不同劑型與用量及毒性相關(guān)性，不同配伍與用量及毒性的相關(guān)性等開展研究，進(jìn)一步解析“細(xì)辛不過錢”的科學(xué)內(nèi)涵。

細(xì)辛臨床不良反應(yīng)主要集中于消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚等方面；而現(xiàn)代毒理學(xué)實驗研究推測細(xì)辛可能具有一定的神經(jīng)、肺、肝、腎、心臟、生殖等毒性。對比分析發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)中的肝、腎毒性在臨床真實世界中表現(xiàn)的不良反應(yīng)較少，而臨床實際出現(xiàn)的皮膚損害、胃腸道不良反應(yīng)等在基礎(chǔ)研究中仍有缺失，基礎(chǔ)-臨床研究銜接不夠緊密，需進(jìn)一步加強臨床回溯，拓寬其基礎(chǔ)研究范圍。

通過梳理歸納細(xì)辛的現(xiàn)代藥理學(xué)與毒理學(xué)研究進(jìn)展，推測細(xì)辛發(fā)揮藥效和引起毒性所涉及的共有成分主要為甲基丁香酚、β-細(xì)辛醚等揮發(fā)性成分；共通機制主要與炎癥、氧化應(yīng)激及能量代謝等相關(guān)。其中細(xì)辛在發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用時，引起神經(jīng)毒性作用的成分和靶點通路存在效毒一致性，但“毒”發(fā)生的原因各有不同，如甲基丁香酚既可上調(diào)活性氧引發(fā)毒性，又可下調(diào)活性氧發(fā)揮藥效，意味著基于該路徑發(fā)揮藥效的細(xì)辛存在較大安全風(fēng)險，這是藥的問題，或與用量有關(guān)；而β-細(xì)辛醚能抑制延髓呼吸神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中的神經(jīng)信號傳遞，對于如咳嗽高敏感的患者，細(xì)辛作用表現(xiàn)為療效，而對于與治療目的無關(guān)的患者，則表現(xiàn)為不良反應(yīng)，這是病的問題，需精準(zhǔn)辨證論治?？梢娒撾x實際臨床場景對中藥辨“毒”評“毒”，仍難以解決用藥安全的客觀問題。

綜上，細(xì)辛作為《中國藥典》2020年版唯一收錄的含馬兜鈴酸的療效確切的常用中藥，科學(xué)辨識其毒性、功效及安全用藥規(guī)范，確保臨床用藥安全風(fēng)險可控，必須深入開展基于不同功效背景下“因果關(guān)系評價”的安全風(fēng)險物質(zhì)、體內(nèi)過程、毒效評價體系研究，尤其注重細(xì)辛不同效毒物質(zhì)與毒性和藥效的關(guān)聯(lián)特征、機制解析及基原、品種、用藥部位等中藥因素和炮制配伍、用法用量及辨證論治對其毒性影響的科學(xué)內(nèi)涵研究，進(jìn)一步厘清“人、藥、病”對細(xì)辛用藥安全風(fēng)險的影響，切實保證臨床用藥安全。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻(xiàn)（略）

來源：張慧杰，黃娜娜，孫蓉．細(xì)辛毒性辨析及安全風(fēng)險評控策略的研究與思考 [J]. 中草藥, 2024, 55(24): 8589-8601.