膿毒癥性凝血病診療中國專家共識（2024）

思想年代 2024-12-18

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膿毒癥是機體對感染的反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的致死性器官功能障礙。膿毒癥性凝血病(sepsis-induced coagulopathy，SIC)是膿毒癥導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和凝血紊亂。據(jù)統(tǒng)計，全世界有24.0%~60.0%的膿毒癥患者發(fā)生SIC，而我國則高達(dá)67.9%，如處理不當(dāng)可發(fā)展為彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，使患者病死率增高2倍。國際血栓止血學(xué)會(International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH)和歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)已發(fā)布了SIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療指南，但迄今為止我國尚未制定SIC的診療規(guī)范。

因此，中國醫(yī)藥教育協(xié)會血栓與止血危重病專業(yè)委員會和全軍重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會共同編寫了本共識，內(nèi)容包括發(fā)病機制、分型、實驗室評估、診斷和治療等5個部分，共14條推薦意見，推薦強度及循證證據(jù)等級見表1、2，以供臨床醫(yī)護(hù)人員參考。

1、發(fā)病機制

推薦意見1 SIC是從適度免疫血栓發(fā)展成過度血栓炎癥的過程(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級D)

免疫血栓是感染早期機體在微血管內(nèi)形成的具有免疫功能的血栓。免疫血栓過度形成可導(dǎo)致血栓炎癥的失調(diào)和擴散，進(jìn)而發(fā)生SIC。免疫血栓形成是由白細(xì)胞和血小板共同參與的先天固有免疫反應(yīng)。中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等表面均可表達(dá)各種受體，如Toll樣受體、Fcγ受體、G蛋白偶聯(lián)受體、黏附受體和細(xì)胞因子受體，以發(fā)現(xiàn)病原體的入侵。中性粒細(xì)胞死亡后釋放出DNA和組蛋白組成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps，NETs)，NETs與血小板、纖維蛋白原共同組成免疫血栓，對病原體進(jìn)行攔截、分隔、捕捉和滅殺。存活的中性粒細(xì)胞還能以非細(xì)胞溶解的方式排出組蛋白和線粒體DNA，參與NETs的形成。NETs可為血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、纖維蛋白原、凝血因子Ⅻ、組織因子(tissue factor，TF)等促凝因子和攜帶TF等促凝因子的細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles，EV)提供支架，以促進(jìn)血栓形成。巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞也可通過類似中性粒細(xì)胞的機制形成胞外誘捕網(wǎng)(extracellular traps，ETs)，加強免疫血栓形成效應(yīng)。當(dāng)系統(tǒng)性免疫反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行時，廣泛形成的免疫微血栓會導(dǎo)致血栓炎癥失控，加重血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，形成毛細(xì)血管滲漏和消耗性凝血病，乃至DIC和多器官功能衰竭(圖1)。

2、分型

推薦意見2　SIC可分為高凝血癥和低凝血癥兩種表型，臨床上可表現(xiàn)為血栓形成和(或)出血(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級C)

SIC既可表現(xiàn)為以血栓形成為主的高凝血癥，又可呈現(xiàn)為以出血傾向為主的低凝血癥(圖2)。當(dāng)病原體作用于機體后，可通過病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)或損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，協(xié)同炎性細(xì)胞和血小板共同釋放大量TF，通過外源性凝血途徑激活凝血酶，促進(jìn)纖維蛋白與血小板在微血管內(nèi)廣泛形成微血栓，最終導(dǎo)致多器官功能損害。膿毒癥時中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞可通過含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶11(cysteinyl aspartate specific proteinase-11，caspase-11)介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡途徑和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(nucleotide oligomerization domain-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)炎性小體促進(jìn)TF大量活化，這一過程也被稱為TF“解密”。內(nèi)皮細(xì)胞損傷還會抑制抗凝血酶(antithrombin，AT)、活化蛋白C(activated protein C，APC)系統(tǒng)和組織因子途徑抑制劑(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)等生理性抗凝物質(zhì)的合成與釋放，增強纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)、凝血酶激活的纖溶抑制物(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI)活性，進(jìn)而促進(jìn)血栓的形成。當(dāng)凝血因子和血小板被大量消耗后，可導(dǎo)致顯著的低凝血癥，機體表現(xiàn)為出血傾向甚至發(fā)生出血。

3、實驗室評估

推薦意見3 充分使用凝血實驗室指標(biāo)對SIC患者的凝血功能進(jìn)行動態(tài)評估(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級C)

根據(jù)檢測原理的不同，凝血實驗室指標(biāo)可分為以血漿標(biāo)本為檢測對象的指標(biāo)和以全血標(biāo)本為檢測對象的指標(biāo)。血漿標(biāo)本的凝血指標(biāo)重在反映某一個或幾個凝血蛋白的活性，全血標(biāo)本的凝血指標(biāo)重在反映凝血功能的整體效應(yīng)。基于SIC的病理生理機制，凝血實驗室指標(biāo)改變可呈現(xiàn)典型的時相特征(表3)。

SIC高凝血癥時，血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷，血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)水平升高；內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，凝血酶活化，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物(thrombin-antithrombin complex，TAT)水平可出現(xiàn)升高，凝血酶原時間(prothrombin time，PT)和活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)可處于正常范圍或輕度縮短；微血栓形成后可繼發(fā)纖溶活動，進(jìn)而出現(xiàn)D-二聚體和纖維蛋白降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)水平升高；在炎癥反應(yīng)的刺激下，部分患者的血小板計數(shù)可出現(xiàn)增多甚至輕度減少；作為急性反應(yīng)時相蛋白，纖維蛋白原水平也可升高。血栓彈力圖(thromboelastograph，TEG)可出現(xiàn)R時間(代表凝血因子活性)縮短，K時間(代表纖維蛋白原功能)縮短，α角(代表纖維蛋白原功能)增大，血塊最大振幅(maximum amplitude，MA，代表血小板功能)增大，凝血指數(shù)(coagulation index，CI)增高，整體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。凝血與血小板功能分析可發(fā)現(xiàn)活化凝血時間(activated clotting time，ACT，代表凝血因子活性)縮短，凝血速率(clotting rate，CR，代表纖維蛋白原功能)增高，以及血小板功能(platelet function，PF)增強。此時患者可無特征性的臨床表現(xiàn)，但可出現(xiàn)器官功能損害或凝血功能的實驗室指標(biāo)異常。如患者存在糖尿病、冠心病等易導(dǎo)致血栓形成的基礎(chǔ)疾病，則膿毒癥可能誘發(fā)心肌梗死、腦梗死等缺血事件。

SIC低凝血癥時，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷加重，凝血酶過度活化，血漿TM和TAT水平均明顯升高；凝血底物過度消耗，可導(dǎo)致血小板計數(shù)減少，PT、APTT明顯延長，纖維蛋白原水平下降；促進(jìn)纖溶活動的組織型纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)和PAI-1水平均升高，但PAI-1升高的幅度更大，血漿t-PA/PAI-1比值降低，總體呈現(xiàn)纖溶抑制狀態(tài)。此時D-二聚體和FDP水平會明顯升高，但纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物(plasmin-antiplasmin complex，PIC)水平升高不明顯。出現(xiàn)膿毒癥性休克時，組織缺血缺氧造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重，纖溶酶原激活物-纖溶酶原激活抑制物-1復(fù)合物(tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex，t-PAIC)水平可明顯升高。TEG可出現(xiàn)R時間和K時間延長，α角減小，MA和CI降低，整體呈現(xiàn)低凝狀態(tài)。凝血與血小板功能分析可發(fā)現(xiàn)ACT延長、CR降低和PF減弱。此時，膿毒癥患者可因廣泛血栓形成出現(xiàn)多器官功能衰竭、肢端發(fā)紺甚至壞疽，如凝血底物嚴(yán)重消耗可合并皮膚淤斑、牙齦出血、消化道出血、尿道出血等出血表現(xiàn)，同時PIC水平明顯升高。

4、診斷

推薦意見4 推薦使用中國SIC評分系統(tǒng)診斷SIC，使用ISTH-DIC評分診斷膿毒癥性DIC(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級B)

DIC是因致病因素誘發(fā)機體產(chǎn)生促凝物質(zhì)激活凝血酶，導(dǎo)致廣泛形成微血栓，凝血因子大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，引起全身出血與微循環(huán)衰竭的綜合征。2001年，ISTH將DIC分為顯性DIC(即失代償期DIC)與非顯性DIC(即代償期DIC)，強調(diào)在DIC代償期需每日評估DIC是否進(jìn)展到失代償期，并推薦采用DIC診斷積分系統(tǒng)診斷顯性DIC。近年研究發(fā)現(xiàn)，在DIC代償期即開始針對DIC進(jìn)行治療可能使患者獲益。因此，ISTH科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會于2019年提出使用SIC診斷膿毒癥性DIC的代償期。

ISTH推薦的SIC評分系統(tǒng)納入了PT的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)、血小板計數(shù)和膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評價(sepsis-related organ failure assessment，SOFA)3項指標(biāo)，評分≥4分即可診斷SIC(表4)。ISTH推薦的DIC積分系統(tǒng)納入了PT、血小板計數(shù)、纖維蛋白原和D-二聚體等指標(biāo)進(jìn)行積分，評分≥5分即可診斷顯性DIC。當(dāng)ISTH-DIC積分達(dá)到最高的8分且血乳酸水平>2 mmol/L時，可診斷凝血衰竭。已有研究顯示，SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)對死亡的預(yù)測敏感度要高于ISTH-DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)。遺憾的是，ISTH-SIC診斷方案中血小板計數(shù)是以<150×109/L開始積分的，符合歐美人群血小板計數(shù)以<150×109/L作為血小板減少的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而中國人群以血小板計數(shù)<100×109/L作為血小板減少的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，直接使用ISTH-SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)會導(dǎo)致中國人群診斷SIC的假陽性率增高，并導(dǎo)致部分血小板計數(shù)在(100~150)×109/L范圍內(nèi)的SIC患者接受不必要的抗凝治療。依據(jù)《凝血障礙診斷規(guī)范》，本共識推薦應(yīng)用中國SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷SIC，使用ISTH-DIC評分診斷膿毒癥性DIC。

該診斷方案為SIC的早期診斷和抗凝治療時機的選擇提供了依據(jù)，有利于臨床實施。但仍存在以下局限：(1)SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)主要用于診斷處于膿毒癥性DIC代償期的患者，并不能區(qū)分SIC患者的血液高凝或低凝狀態(tài)；(2)ISTH-DIC患者積分最高值為8分，不能有效區(qū)分DIC患者凝血障礙的嚴(yán)重程度。因此，本共識依據(jù)《凝血障礙診斷規(guī)范》，推薦應(yīng)用中國SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷SIC，使用ISTH-DIC評分診斷膿毒癥性DIC，使用凝血衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷特重型DIC(圖3)。

5、治療

SIC的治療主要遵循“三抗一防”的原則，即抗凝、抗炎、抗感染和預(yù)防稀釋性凝血病(圖4)。

推薦意見5　積極有效的抗感染是治療SIC的前提(推薦強度Ⅰ，證據(jù)等級B)

感染是導(dǎo)致SIC的根本原因，因此積極有效的抗感染是成功治療SIC的前提。具體步驟包括及時全面篩查感染源、控制感染源和盡早合理使用抗生素?？刂聘腥驹吹木唧w措施包括膿腫引流、感染壞死組織清創(chuàng)、移除潛在感染裝置或?qū)Τ掷m(xù)性微生物污染源進(jìn)行確定性控制等。在進(jìn)行相關(guān)有創(chuàng)操作前，還要對SIC患者的出血風(fēng)險進(jìn)行評估。

此外，盡早合理使用抗生素進(jìn)行抗感染治療時，需關(guān)注部分抗生素對凝血功能的影響。已有文獻(xiàn)報道，頭孢哌酮、利福平和哌拉西林他唑巴坦等廣譜抗生素可破壞腸道菌群并抑制維生素K的合成，導(dǎo)致維生素K相關(guān)的凝血因子缺乏，凝血實驗室檢測表現(xiàn)為PT和APTT延長。一旦因使用抗生素導(dǎo)致維生素K相關(guān)的凝血因子缺乏，除停用相關(guān)抗生素外，如無出血可補充維生素K，如合并出血還需使用凝血酶原復(fù)合物。替加環(huán)素相關(guān)的凝血障礙可表現(xiàn)為PT和APTT延長、纖維蛋白原水平降低、血小板減少；其機制除了抑制維生素K合成外，還包括影響肝功能和凝血因子合成，因此停用替加環(huán)素后僅補充維生素K難以改善凝血指標(biāo)，通常還需輸注血制品。部分抗生素能夠抑制骨髓合成血小板而導(dǎo)致血小板減少，如利奈唑胺，相應(yīng)的治療為停用抗生素或聯(lián)合使用促血小板生成藥物。此外，抗生素引起的免疫性血小板減少往往進(jìn)展迅速，嚴(yán)重者血小板計數(shù)可<10×109/L，甚至造成嚴(yán)重出血。已有報道可引起免疫性血小板減少的抗生素包括氨曲南、萬古霉素、哌拉西林、達(dá)托霉素、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑和利福平。治療措施除停用相關(guān)抗生素外，還需采用激素或丙種球蛋白沖擊治療，必要時需行血漿置換。

推薦意見6 推薦對SIC患者進(jìn)行抗炎治療(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級C)

膿毒癥從本質(zhì)上來說是一種由宿主免疫反應(yīng)介導(dǎo)的炎癥性疾病，SIC的發(fā)生發(fā)展與系統(tǒng)性炎癥失調(diào)密切相關(guān)。因此，抗炎治療有望治療膿毒癥并減輕凝血紊亂的嚴(yán)重程度。糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、維生素C、烏司他丁和血液凈化是目前研究較多的抗炎療法，但均缺乏充分有效的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)(圖5)。

糖皮質(zhì)激素是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗炎藥物。1960年，Bennett等進(jìn)行了第一個嘗試使用糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥的臨床試驗。遺憾的是，這項試驗并未顯示糖皮質(zhì)激素有效。2018年，Rochwerg等對包括10 194例患者的42項隨機對照試驗進(jìn)行薈萃分析，結(jié)論顯示低劑量的糖皮質(zhì)激素可能有益。同年，Venkatesh等對3800例患者進(jìn)行的隨機對照試驗結(jié)果顯示，接受機械通氣的膿毒癥休克患者行氫化可的松持續(xù)輸注治療，與安慰劑相比并不影響其90 d病死率。因此，2021版國際膿毒癥指南僅推薦膿毒癥休克且需血管加壓素維持血壓的成年膿毒癥患者使用低劑量氫化可的松。2024年美國和歐洲重癥學(xué)會共同發(fā)布的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥的指南也指出，小劑量短期使用糖皮質(zhì)激素可小幅度降低病死率，并逆轉(zhuǎn)器官功能障礙。

免疫球蛋白也是臨床常用的免疫調(diào)節(jié)藥物，具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子和趨化因子、抑制補體過度活化、中和毒素、減輕毛細(xì)血管滲漏和保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。2015年，Ishikura等報道了一項應(yīng)用丙種球蛋白治療41例膿毒癥合并凝血障礙患者的回顧性研究，結(jié)果顯示接受丙種球蛋白治療(5.0 g/d，共3 d)的膿毒癥患者凝血指標(biāo)(PT-INR下降、APTT縮短、PAI-1水平降低)、炎癥指標(biāo)(C反應(yīng)蛋白和降鈣素原水平降低)均明顯改善，病死率也明顯降低(5.3%vs. 18.2%)。2016年，Wand等報道應(yīng)用IgM免疫球蛋白治療嚴(yán)重膿毒癥患者可改善血小板減少與低纖維蛋白原血癥。后續(xù)的薈萃分析結(jié)果顯示，IgG和IgM(RR=0.69，95% CI 0.55~0.85)可降低患者的病死率，但因證據(jù)質(zhì)量較低，并未得到2021版國際膿毒癥指南的明確推薦。需要注意的是，部分品牌的藥物說明書提示應(yīng)用免疫球蛋白可能導(dǎo)致血栓栓塞，其機制與藥品生產(chǎn)過程中混有凝血因子有關(guān)。

維生素C又稱抗壞血酸，是一種水溶性維生素。因為人體無法合成維生素C，所以其獲取主要依靠飲食攝入。維生素C具有抗氧化、改善毛細(xì)血管通透性、減輕毛細(xì)血管損傷和抗菌等的藥理學(xué)作用。已有研究顯示，危重患者的血漿維生素C水平明顯下降，故有學(xué)者認(rèn)為補充外源性維生素C有望治療膿毒癥。2017年，一項單中心回顧性研究報告，在對膿毒癥和膿毒癥休克患者聯(lián)合使用高劑量維生素C、氫化可的松和硫胺素后，血管加壓素治療時間縮短，病死率明顯降低(8.5%vs. 40.4%)^[64]。但多項RCT研究及薈萃分析結(jié)果均顯示，使用維生素C、氫化可的松和硫胺素的組合治療對病死率并無明顯改善。因此，2021版國際膿毒癥指南暫未推薦通過靜脈注射維生素C治療膿毒癥。

烏司他丁是一種主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生、存在于人類尿液或血液中的胰蛋白酶抑制劑。烏司他丁可通過降低p38絲裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)的磷酸化和核因子-κB(NF-κB)活化發(fā)揮抗炎作用，并能抑制中性粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶和炎性介質(zhì)。一項納入13項單中心隨機對照試驗的薈萃分析顯示，烏司他丁可降低膿毒癥患者血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平，并明顯降低膿毒癥患者的全因死亡率，但迄今尚無多中心隨機對照研究的相關(guān)證據(jù)。

腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)已被廣泛應(yīng)用于膿毒癥合并急性腎損傷患者的治療，而近年來研究認(rèn)為其還具有抗炎治療的作用。具體機制包括：(1)清除細(xì)胞因子：已有研究證實，高水平的細(xì)胞因子與膿毒癥相關(guān)器官損傷嚴(yán)重程度和病死率增高有關(guān)。標(biāo)準(zhǔn)RRT治療能夠有效清除分子量在40 kD以下的細(xì)胞因子，包括血漿IL-1β、IL-1α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)和腫瘤壞死因子等。(2)減輕組織水腫：因為RRT治療可實現(xiàn)精準(zhǔn)的容量管理，從而減輕組織水腫，改善血管通透性，促進(jìn)淋巴回流。(3)穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境：血液凈化能夠糾正電解質(zhì)紊亂和酸中毒，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善凝血因子活性。(4)減少凝血酶活化：RRT可通過降低細(xì)胞因子水平，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少凝血酶活化，從而實現(xiàn)間接的抗凝作用。一項探討連續(xù)性RRT(continuous RRT，CRRT)對膿毒癥患者凝血功能影響的單中心隨機對照研究顯示，經(jīng)CRRT治療7 d后常規(guī)凝血指標(biāo)PT、APTT、血漿纖維蛋白原和D-二聚體水平均較常規(guī)治療組更接近正常范圍，炎癥指標(biāo)C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子和IFN-γ水平降幅也更大。另一項小樣本量研究對比分析了CRRT與間斷血液透析治療對膿毒癥合并腎損傷患者凝血功能和炎癥因子水平的影響，結(jié)果顯示，與間斷血液透析相比，接受CRRT治療的患者IL-6、IL-8、超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、PT、APTT、纖維蛋白原和血小板計數(shù)均優(yōu)于普通血液透析組(P<0.05)。此外，采用多黏菌素B血液吸附治療能夠去除膿毒癥患者體內(nèi)的內(nèi)毒素，也被認(rèn)為是膿毒癥的有效治療方法。JSEPTIC-DIC^[82]和EUPHRATES試驗結(jié)果顯示，多黏菌素B血液吸附可改善血漿內(nèi)毒素水平明顯升高、PT-INR>1.4或乳酸>3 mmol/L的膿毒癥患者的預(yù)后，但對所有膿毒癥患者的全因死亡率無明顯影響。

推薦意見7　當(dāng)患者達(dá)到SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)時應(yīng)盡早啟動抗凝治療(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級C)

準(zhǔn)確把握SIC患者的抗凝時機是精準(zhǔn)施治的基本要求。根據(jù)抗凝治療目的的不同，SIC患者的抗凝指征有兩種情況。一是當(dāng)膿毒癥患者達(dá)到SIC診斷標(biāo)準(zhǔn)時啟動抗凝(圖6)。此時啟動抗凝的目的是保護(hù)血管內(nèi)皮、減少凝血底物消耗、抑制血栓形成并改善器官血供。二是膿毒癥患者出現(xiàn)明確的血栓并發(fā)癥時需啟動抗凝。此時啟動抗凝的目的是抑制血栓蔓延，以利于血栓自溶和管腔再通。需要注意的是，活動性出血是抗凝治療的禁忌證。此外，治療膿毒癥時并非一發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)就要抗凝，因為膿毒癥早期形成的免疫血栓具有殺滅病原體和防止病原體擴散的作用，過早啟動抗凝可能導(dǎo)致感染加重。一項針對日本42家ICU的2663例膿毒癥患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，抗凝治療僅能改善SIC患者的預(yù)后，而無法使所有膿毒癥患者獲益。

SIC患者往往合并器官功能障礙，易對抗凝藥物的代謝造成影響，故應(yīng)選擇胃腸外抗凝藥物。國內(nèi)目前常用的抗凝藥物包括肝素類藥物、直接凝血酶抑制劑和絲氨酸蛋白酶抑制劑(表5)。SIC患者的抗凝藥物選擇在日本作為一線抗凝藥物的重組人TM和抗凝血酶(recombinant human antithrombin，rhAT)，在我國尚未供應(yīng)，故本文不做推薦[87]。此外，因為SIC患者本身存在凝血障礙，所以選擇抗凝藥物前需先評估其出血風(fēng)險(圖6)。

推薦意見8　SIC患者抗凝藥物宜首選肝素類藥物(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級C)

普通肝素的半衰期短、監(jiān)測方便，一旦過量可用魚精蛋白中和，故常作為SIC患者抗凝的首選藥物。普通肝素常選擇靜脈給藥，決定藥物劑量時需兼顧出血風(fēng)險與抗凝效果。SIC患者使用肝素抗凝可從小劑量[1~4 U/(kg?h)]開始，根據(jù)實驗室指標(biāo)進(jìn)行滴定式治療。APTT是最常用于監(jiān)測普通肝素抗凝效果的指標(biāo)，通常以APTT延長至基線值的1.5倍為宜。但因為SIC患者本身可能存在APTT延長，再用APTT指導(dǎo)普通肝素抗凝會增加出血風(fēng)險，故可使用血栓彈力圖肝素酶對比試驗來指導(dǎo)普通肝素抗凝。TEG肝素酶對比實驗需同時進(jìn)行TEG普通試驗及肝素酶試驗。普通試驗反映患者疾病和肝素共同作用的凝血障礙；肝素酶試驗破壞了血液中的肝素，僅體現(xiàn)患者疾病相關(guān)的凝血障礙。通過兩個試驗R時間的對比可全面準(zhǔn)確地評估患者的凝血功能并指導(dǎo)肝素劑量的調(diào)整，以R普通檢測(RCK)/R肝素酶檢測(RCKH)的比值在1.5~2.0為宜(圖7)。如使用抗Xa活性來監(jiān)測SIC患者的抗凝效果，其控制目標(biāo)范圍為0.5~0.7 U/mL。

低分子肝素因半衰期長、不易監(jiān)測，故建議在輕中度凝血功能障礙時使用。低分子肝素產(chǎn)品規(guī)格較多，一般建議起始劑量為50 U/kg，每12 h一次靜脈注射或皮下注射，并應(yīng)用抗Xa活性監(jiān)測劑量，控制目標(biāo)范圍為0.3~0.5 U/mL。因為低分子肝素經(jīng)腎臟代謝，腎功能不全者尤其應(yīng)注意監(jiān)測。當(dāng)凝血功能障礙基本得到糾正(具體表現(xiàn)為血小板計數(shù)可自行維持在正常水平，TAT、D-二聚體等凝血指標(biāo)和黏彈力試驗結(jié)果基本正常)時，即可停用抗凝藥物。

應(yīng)用肝素類藥物應(yīng)盡量維持抗凝血酶活性>30%，否則可能影響抗凝效果。如果抗凝血酶活性明顯降低，可通過補充新鮮冰凍血漿或抗凝血酶濃縮物提高抗凝血酶活性。應(yīng)用肝素類藥物還須監(jiān)測血小板計數(shù)，如血小板計數(shù)明顯減少甚至合并靜脈、動脈血栓形成時，需考慮肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)。據(jù)報道，HIT的發(fā)生率為0.1%~5.0%，且普通肝素的誘發(fā)風(fēng)險明顯高于低分子肝素。HIT的發(fā)生機制為：肝素誘導(dǎo)產(chǎn)生抗血小板第4因子(platelet factor 4，PF4)抗體復(fù)合物，進(jìn)而激活血小板形成血小板性血栓。如發(fā)生HIT，應(yīng)立即停用肝素類藥物，并改用阿加曲班或比伐盧定抗凝?，F(xiàn)有的關(guān)于阿加曲班預(yù)防膿毒癥深靜脈血栓的小樣本研究提示，需關(guān)注阿加曲班的藥物劑量和出血并發(fā)癥，但目前尚無阿加曲班或比伐盧定直接用于SIC抗凝治療的證據(jù)。

遺憾的是，目前仍缺乏支持肝素治療膿毒癥和膿毒癥性DIC的有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。既往多項大樣本隨機對照研究顯示，小劑量普通肝素對膿毒癥的預(yù)后甚至凝血功能實驗室指標(biāo)并無明顯影響。近期一項針對MIMIC Ⅳ數(shù)據(jù)庫中3377例SIC患者的回顧性研究顯示，普通肝素可改善SIC評分≥4分的膿毒癥患者的預(yù)后。應(yīng)用rhTM治療SIC的多中心隨機對照試驗(SCARLET試驗)結(jié)果顯示，rhTM不能改善SIC患者的總體預(yù)后，但可改善TAT水平升高SIC患者的預(yù)后。上述研究均提示選擇恰當(dāng)?shù)哪繕?biāo)人群是抗凝治療改善膿毒癥和SIC預(yù)后的關(guān)鍵。

推薦意見9　高出血風(fēng)險SIC患者需抗凝時可選擇甲磺酸萘莫司他(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級C)

當(dāng)血管內(nèi)皮嚴(yán)重?fù)p傷和凝血底物過度消耗時，SIC患者可能面臨高出血風(fēng)險。甲磺酸奈莫司他為絲氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制活化的凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅺa和組織因子TF-Ⅶ復(fù)合物，同時還具有抗血小板聚集、抑制纖溶酶、抗炎和保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。甲磺酸萘莫司他在血液中可被羧酸酯酶能迅速降解，半衰期僅8 min，在體內(nèi)會迅速失活，發(fā)揮抗凝作用時出血風(fēng)險低，被廣泛用于體外循環(huán)和DIC的抗凝治療。通?？赏ㄟ^檢測患者的APTT或TEG-R時間調(diào)整甲磺酸奈莫司他的抗凝劑量。對高出血風(fēng)險且行血液凈化的患者，也可在濾器后和體內(nèi)同時采血，全面評估萘莫司他的抗凝強度及出血風(fēng)險(圖8)。2020年日本的一項回顧性研究顯示，萘莫司他可降低接受血液凈化的膿毒癥患者的病死率。此外，作為跨膜蛋白酶絲氨酸2(transmembrane protease serine 2，TMPRSS2)抑制劑，萘莫司他能夠抑制新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)結(jié)合物向細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)移，因此被認(rèn)為是抑制新冠病毒傳播的有效藥物。已有研究顯示，萘莫司他能夠改善新冠病毒感染患者的預(yù)后并減輕器官損傷。

推薦意見10　對合并高心血管血栓風(fēng)險的SIC患者，可根據(jù)血小板計數(shù)調(diào)整抗血小板治療措施(推薦強度Ⅰ，證據(jù)等級A)

由于膿毒癥早期血小板過度活化可能加重凝血紊亂和炎癥失調(diào)，因此，有學(xué)者對膿毒癥患者使用抗血小板藥物能否獲益開展了相關(guān)研究。多項大型回顧性隊列研究顯示，接受阿司匹林治療的全身炎癥反應(yīng)綜合征或肺炎患者病死率較未使用者明顯降低，進(jìn)展為膿毒癥的發(fā)生率也明顯降低，但氯吡格雷無此效應(yīng)。目前，多項探討阿司匹林能否使膿毒癥患者獲益的大型多中心隨機對照研究紛紛展開。遺憾的是，這些研究結(jié)果顯示，無論是預(yù)防或治療，阿司匹林對膿毒癥患者的預(yù)后和器官保護(hù)均未顯示出有益的作用。ESC和ISTH共同發(fā)布的《嚴(yán)重感染患者抗栓治療管理指南》推薦，具有高心血管血栓風(fēng)險的SIC患者需接受抗血小板藥物治療時，需綜合評估SIC患者的出血與血栓風(fēng)險，當(dāng)血小板計數(shù)≤20×109/L時，需停用抗血小板藥物或僅維持一個抗血小板藥物；當(dāng)血小板計數(shù)>20×109/L時，可考慮使用單一或雙聯(lián)抗血小板藥物治療[9]。

推薦意見11　不推薦常規(guī)使用抗纖溶藥物治療SIC(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級B)

氨甲環(huán)酸是人工合成的賴氨酸衍生物，可競爭性結(jié)合纖溶酶原和纖溶酶的賴氨酸結(jié)合位點，從而抑制纖維蛋白的降解，發(fā)揮止血作用。氨甲環(huán)酸一般適用于治療高纖溶性DIC。膿毒癥時纖溶系統(tǒng)功能總體呈抑制狀態(tài)，使用氨甲環(huán)酸等抗纖溶藥物會加重纖溶抑制，促進(jìn)血栓形成，導(dǎo)致器官功能障礙加重甚至增加死亡風(fēng)險。因此，不推薦常規(guī)使用抗纖溶藥物治療SIC。如SIC患者合并大出血或原發(fā)性纖溶亢進(jìn)，需根據(jù)病情謹(jǐn)慎決定抗纖溶藥物的使用劑量及療程。

推薦意見12　高出血風(fēng)險或已經(jīng)發(fā)生出血的SIC患者應(yīng)進(jìn)行目標(biāo)導(dǎo)向的替代治療(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級C)

高出血風(fēng)險或發(fā)生活動性出血的SIC患者可以凝血實驗室指標(biāo)為目標(biāo)進(jìn)行替代治療(表6)。目前尚無SIC患者進(jìn)行替代治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以下推薦意見主要依據(jù)現(xiàn)有的DIC治療指南。SIC患者進(jìn)行替代治療總體應(yīng)采取個體化輸血原則，防止過早、過多輸注加重血栓栓塞。

推薦意見13　如SIC發(fā)展成膿毒癥性DIC，可行血漿置換(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級C)

血漿置換是先將患者血液引至體外，經(jīng)離心法或膜分離法分離血漿和細(xì)胞成分，然后棄去血漿，再把細(xì)胞成分及所需補充的新鮮血漿回輸體內(nèi)。血漿置換既能清除大量炎性介質(zhì)，又能去除患者血漿中的膽紅素等毒性物質(zhì)，同時補充凝血因子以改善危重患者的凝血狀態(tài)，是治療膿毒癥性DIC的有效方法。一項針對102名歐洲重癥醫(yī)師的網(wǎng)絡(luò)調(diào)查顯示，34.1%的醫(yī)師認(rèn)為血漿置換是治療膿毒癥休克最常用的方法，且51.5%的醫(yī)師認(rèn)為其有效。多項納入隨機對照研究和隊列研究的薈萃分析顯示，接受血漿置換治療的膿毒癥合并嚴(yán)重器官功能障礙患者的短期生存率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，其機制主要與改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)。此外，一項納入851例新冠重癥患者的回顧性研究顯示，入院96 h內(nèi)給予甲潑尼龍、機械通氣和血漿置換“三聯(lián)”療法可改善患者預(yù)后。血漿置換的劑量通常以每次1.2~1.5倍血漿量為宜，具體頻次應(yīng)根據(jù)患者對血漿置換的治療反應(yīng)和器官功能損害的嚴(yán)重程度而定。

推薦意見14　治療SIC時應(yīng)預(yù)防稀釋性凝血病(推薦強度Ⅱ，證據(jù)等級C)

液體復(fù)蘇是治療膿毒癥的基本技術(shù)。指南明確推薦，對于膿毒癥導(dǎo)致的低血壓或膿毒癥休克患者，在最初3 h內(nèi)應(yīng)靜脈輸注至少30 mL/kg的晶體液。但對于初始液體復(fù)蘇后仍有低灌注和容量不足的膿毒癥休克患者，尚無證據(jù)證實后續(xù)24 h內(nèi)應(yīng)采用限制性還是開放性液體管理策略。已有研究證實，膿毒癥時高容量液體復(fù)蘇會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損害、凝血時間延長和器官功能障礙，甚至增高病死率。因此，SIC患者進(jìn)行液體復(fù)蘇時應(yīng)加強液體管理，避免發(fā)生稀釋性凝血病。

6、展望

本共識依據(jù)最新研究進(jìn)展和專家診療經(jīng)驗，從發(fā)病機制上介紹了免疫血栓與血栓炎癥的序貫過程，從分型上提出了高凝血癥與低凝血癥，從診斷上提出了適合中國人群的SIC診斷方法，從治療上提出了“三抗一防”的治療策略。但因為SIC的機制復(fù)雜，異質(zhì)性大，同時缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，本共識仍存在以下不足：(1)對免疫血栓和血栓炎癥的認(rèn)識仍停留在理論階段，臨床上尚缺乏可靠的識別方法；(2)雖然介紹了膿毒癥性高凝血癥和低凝血癥的典型實驗室表現(xiàn)，但因為缺乏循證依據(jù)，沒有推薦明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)目前的SIC診斷方法尚未包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷分子標(biāo)志物，還需要持續(xù)優(yōu)化并進(jìn)行臨床驗證；(4)SIC伴出血時的替代治療方案的具體標(biāo)準(zhǔn)仍需要開展臨床研究進(jìn)行驗證。

編寫組成員：顧問(按拼音排序)：李維勤(解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；林洪遠(yuǎn)(解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心重癥醫(yī)學(xué)科)；馬曉春(中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；宋青(解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；楊仁池(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院血栓與止血中心)

編委會成員(按拼音排序)：陳淼(海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院急診科)；程鵬(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科)；戴菁(上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院檢驗科)；刁孟元(杭州市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；丁仁彧(中國醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；房云海(山東省血液中心血友病診療中心)；桂培根(湖南師范大學(xué)附屬長沙醫(yī)院急重癥醫(yī)學(xué)部)；郭軍(四川大學(xué)華西醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；賈寶輝(鄭州大學(xué)附屬鄭州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；柯路(解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；賴冬(廈門市第二醫(yī)院輸血科)；李傳保(北檢驗科)；呂奔(中南大學(xué)附屬湘雅二醫(yī)院)；馬林浩(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院急救科)；梅恒(華中科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科)；潘景業(yè)(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；施賢清(貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；壽松濤(天津醫(yī)科大學(xué)附屬天津總醫(yī)院急診科)；宋景春(解放軍聯(lián)勤保障部隊第908醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；宋振舉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院急診科)；唐寧(華中科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院檢驗科)；王崗(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；王昊（山東大學(xué)附屬齊魯醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科）；王秋實(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛輸血科)；吳俊(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京積水潭醫(yī)院檢驗科)；楊軍(武漢亞洲心臟病醫(yī)院檢驗科)；尹海燕(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；張根生(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；張進(jìn)華(福建省婦幼保健院藥學(xué)科)；張磊(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗科)；張偉(解放軍聯(lián)勤保障部隊第900醫(yī)院急診科)；周靜(四川大學(xué)華西醫(yī)院檢驗科)；朱峰(同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)秘書：鐘林翠(解放軍聯(lián)勤保障部隊第908醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)；張小玲(西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科)

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來源：解放軍醫(yī)學(xué)雜志重癥凝血