膿毒癥凝血功能紊亂有兩種形式：膿毒癥繼發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)和膿毒癥繼發(fā)凝血病。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，臨床上50%～70%的膿毒癥患者存在凝血功能紊亂，近35%的膿毒癥患者能達(dá)到DIC標(biāo)準(zhǔn)^[1]。

對DIC的預(yù)判發(fā)生是膿毒癥抗凝治療的一個(gè)重要指示信號。

目前廣泛采用的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)是國際血栓與止血學(xué)會(ISTH)制定的DIC標(biāo)準(zhǔn)。日本急癥醫(yī)學(xué)會(JAAM)在2005年也制定了DIC評分標(biāo)準(zhǔn)，JAAM的DIC標(biāo)準(zhǔn)較ISTH標(biāo)準(zhǔn)能更及時(shí)地做出診斷，而且所有能被ISTH診斷的患者也符合JAAM標(biāo)準(zhǔn)。兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)都認(rèn)為，凝血途徑中的幾個(gè)標(biāo)志物可用于膿毒癥繼發(fā)DIC的完善診斷：可溶纖維蛋白(soluble fibrin，SF)是DIC的敏感標(biāo)志物，纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitor－1，PAI－1)是調(diào)節(jié)纖溶的早期相，兩種物質(zhì)是在纖維蛋白形成前便增加的，而D－二聚體是在纖維蛋白形成后且凝血紊亂加重后增加的，可見SF和PAI－1是檢測DIC前狀態(tài)的凝血病的敏感性指標(biāo)，D－二聚體是檢測DIC發(fā)展的特異性指標(biāo)。另外，90%的患者可以檢測到天然抗凝途徑如抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，ATⅢ)或者活化蛋白C(activated protein C，APC)的紊亂。凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物(thrombin antithrombin complex, TAT－c)、PAI－1、APC可以有效判別膿毒癥患者是否會進(jìn)展為顯性DIC，當(dāng)聯(lián)合3項(xiàng)指標(biāo)時(shí)，受試者曲線下面積可以提高到0.95。TAT－c和PAI－1也可以很好地預(yù)測28 d病死率。因此，TAT－c、PAI－1和APC在膿毒癥早期對于顯性DIC的發(fā)生及膿毒癥的進(jìn)展均有很好的預(yù)測價(jià)值。還有研究結(jié)果顯示，將新型膿毒癥標(biāo)志物Presepsin(可溶性CD14)與蛋白C組合應(yīng)用，可以更好地預(yù)測急診患者中膿毒癥合并DIC的可能^[2]。而相比之下，僅在15%～30%的膿毒癥患者中可以檢測到常用的總體凝血指標(biāo)的紊亂(PT或APTT)^[3]。

2017年ISTH制訂了膿毒癥誘導(dǎo)凝血病(sepsis－induced coagulopathy，SIC)標(biāo)準(zhǔn)，用于分類膿毒癥引起的凝血功能紊亂^[4]。結(jié)果顯示，存在以INR和血小板界定的SIC的膿毒癥患者病死率顯著升高，并且SIC的嚴(yán)重程度也和病死率顯著相關(guān)，隨著SIC嚴(yán)重程度的增加，死亡風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步增加^[5]。與JAAM的DIC標(biāo)準(zhǔn)相比，SIC僅包含兩項(xiàng)凝血指標(biāo)，可以更快速地發(fā)現(xiàn)凝血紊亂，而且有研究結(jié)果顯示，SIC在評價(jià)病情嚴(yán)重程度及預(yù)測28 d病死率方面與JAAM的DIC標(biāo)準(zhǔn)具有相似的效力，值得臨床上進(jìn)一步評價(jià)^[6]。

凝血功能紊亂在膿毒癥患者中十分普遍，從輕微的凝血指標(biāo)紊亂到DIC都有可能發(fā)生。實(shí)驗(yàn)室檢查的動態(tài)評估，尤其是DIC的預(yù)判，是判斷是否介入膿毒癥凝血功能紊亂的主要手段。因此，采用多樣的、全面的凝血相關(guān)因子的檢測，可以顯著提高DIC及凝血病的診斷速度，有助于及早做出治療決策。然而不同地區(qū)及經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平的差異，上述標(biāo)志物的檢測并不是十分普遍應(yīng)用于臨床。找到可用的快速、準(zhǔn)確、簡便的檢測手段，能夠幫助ICU醫(yī)生迅速辨別凝血紊亂的出現(xiàn)，尤其是預(yù)判DIC的發(fā)生，顯得尤其迫切。

膿毒癥抗凝治療的核心在于重建膿毒癥炎癥與凝血/抗凝系統(tǒng)的平衡，同時(shí)并不干擾機(jī)體對抗感染的免疫防御能力。通過維持凝血穩(wěn)定達(dá)到改善病情嚴(yán)重程度及病死率的目的，一直是膿毒癥治療不斷探索的方向，然而多年的臨床研究的結(jié)論的不確定性讓膿毒癥的抗凝之路充滿坎坷。

早期實(shí)驗(yàn)研究均證明了組織因子通道抑制劑(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)在炎癥與凝血調(diào)節(jié)方面的有效性，然而進(jìn)行的關(guān)于TFPI治療膿毒癥的OPTIMIST臨床試驗(yàn)中，并沒有發(fā)現(xiàn)這種藥物可以改善嚴(yán)重膿毒癥及高水平INR患者的臨床結(jié)局，并且出血風(fēng)險(xiǎn)增高。隨后進(jìn)行的CAPTIVATE研究結(jié)果顯示，TFPI雖然可以改善重癥社區(qū)獲得性肺炎幾項(xiàng)凝血指標(biāo)，但沒有顯著改善病死率^[7]。

在ATⅢ的應(yīng)用中也面臨同樣的問題。雖然前期大量研究證明ATⅢ與膿毒癥嚴(yán)重程度之間顯著的相關(guān)性，并且ATⅢ具有抗炎活性，被認(rèn)為在膿毒癥、膿毒性休克/DIC等導(dǎo)致的獲得性的AT缺乏中是有治療價(jià)值的。但是2016年ICM公布薈萃分析結(jié)果顯示，ATⅢ對于膿毒癥及DIC患者生存率并沒有顯著性影響^[8]?？赡芑诖耍?016年的拯救膿毒癥運(yùn)動中，明確提出反對ATⅢ在膿毒癥及膿毒癥休克中的應(yīng)用^[9]。

2001年的PROWESS研究證實(shí)APC使重癥膿毒癥降低6.1%的絕對病死率和19.4%的相對病死率，2004和2008年的拯救膿毒癥指南對其在重癥膿毒癥中的應(yīng)用做出推薦，然而，此后關(guān)于APC在非重癥膿毒癥和兒童中并無確切療效的研究也出現(xiàn)了。2012年再次對APC進(jìn)行評估的PROWESS－SHOCK的結(jié)果提示APC和安慰劑對膿毒癥休克患者的病死率之間是沒有差異的(分別為24.2%和26.4%，P＝0.31)^[10]，同年，此藥物退市。

肝素因其可以增強(qiáng)ATⅢ的活性從而降低凝血酶的產(chǎn)生而廣泛用于抗凝治療。目前發(fā)現(xiàn)肝素的生物活性不光是抗凝，同時(shí)具有抑菌、抗炎、抑制纖維化等作用。薈萃分析結(jié)果顯示，肝素治療可以降低嚴(yán)重膿毒癥患者的病死率并且不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)^[11]。但此后對肝素在膿毒癥治療的一個(gè)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃C萃分析結(jié)果顯示，既往的臨床研究存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大，無法得出確切的結(jié)論^[12]，在感染導(dǎo)致的膿毒癥、膿毒性休克、DIC中應(yīng)用肝素可能與病死率的降低相關(guān)，然而總體的影響仍不確定。肝素應(yīng)用的安全性也需要進(jìn)一步證實(shí)，因?yàn)楦嗡貙?dǎo)致的嚴(yán)重出血的可能仍不能排除。我們?nèi)孕枰鄧?yán)格質(zhì)控的RCT研究來評估肝素在膿毒癥、膿毒性休克治療中的安全性及有效性。

重組人可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白(recombinant human soluble thrombomodulin，rh－TM)是目前最有希望用于嚴(yán)重膿毒癥治療的藥物，其最主要的作用機(jī)制是通過蛋白C系統(tǒng)發(fā)揮抗凝功能。2015年曾有一項(xiàng)薈萃分析總結(jié)2011—2013年的3項(xiàng)RCT研究及9項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)^[13]，rh－TM可以降低膿毒癥誘導(dǎo)DIC的28 d病死率，然而9項(xiàng)觀察性研究采用的DIC診斷標(biāo)準(zhǔn)均為JAAM的DIC標(biāo)準(zhǔn)，3項(xiàng)RCT研究分別采用了JMHW、JAAM、ISTH的DIC標(biāo)準(zhǔn)。雖然9項(xiàng)觀察性研究均顯示出rh－TM對生存率的改善，但是3項(xiàng)RCT研究納入的患者數(shù)量并不多，且生存獲益不明顯，特別是Vincent等進(jìn)行的Ⅱb期研究結(jié)果顯示，rh－TM對危重癥患者安全性高，在改善膿毒癥繼發(fā)凝血功能障礙方面有顯著作用，但是在改善28 d生存率方面效果不顯著。此后有很多關(guān)于rh－TM在膿毒癥救治中的動物實(shí)驗(yàn)和回顧性研究，這些研究均提示其在膿毒癥及合并癥(DIC、ARDS等)中的顯著作用，目前人們對rh－TM的應(yīng)用前景抱有很大期望，一項(xiàng)Ⅲb期的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。

抗凝藥物在膿毒癥中的應(yīng)用所面臨的挑戰(zhàn)筆者認(rèn)為有如下幾個(gè)原因：(1) APC在2004年開始被推薦，直至2012年退市，這期間盡管缺少創(chuàng)新且有效的膿毒癥治療方法，但是病死率有顯著的下降，這可能與治療過程的改善密切相關(guān)，其中包括抗生素的早期應(yīng)用、早期目標(biāo)指向治療、通氣策略的改進(jìn)(特別是保護(hù)性通氣策略)和重癥醫(yī)護(hù)人員素質(zhì)的提高^[14]。APC前后的研究事實(shí)告訴我們，十年前在有效治療措施較少的情況下，某項(xiàng)藥物是有可能發(fā)揮很顯著的作用的；十年左右時(shí)間內(nèi)，綜合治療策略的發(fā)展使得前后安慰劑組的生存率已經(jīng)有了很大的改善，而目前，很難證實(shí)哪種單獨(dú)的治療方案或藥物可以顯著改善生存率。(2)部分研究也證實(shí)包括AT、TM等在內(nèi)的藥物有效性，但是也有RCT研究采用ISTH標(biāo)準(zhǔn)顯示，rh－TM并沒有顯示出改善病死率的優(yōu)勢，因此采用統(tǒng)一的合理的標(biāo)準(zhǔn)確定合適的目標(biāo)人群是下一步臨床研究的重要基礎(chǔ)。(3)從凝血平衡的角度來講，重癥感染時(shí)，不但存在天然抗凝途徑受損，凝血級聯(lián)反應(yīng)的啟動也消耗大量的凝血因子，并且膿毒癥造成的包括肝臟在內(nèi)的多器官功能損害也會引起凝血因子的合成不足^[1]。凝血系統(tǒng)作為一種基礎(chǔ)的、復(fù)雜的防御反應(yīng)，目的是維持促凝、抗凝、纖溶系統(tǒng)的平衡，既要避免血栓的大量形成，也要避免因抗凝過度造成的嚴(yán)重出血。各種凝血因子要維持在一個(gè)合理的水平之內(nèi)，過度的消耗導(dǎo)致水平的嚴(yán)重降低不但是對凝血系統(tǒng)的打擊，也是對宿主防御系統(tǒng)的破壞，因此目前多種膿毒癥抗凝治療效果不顯著的一個(gè)原因是在補(bǔ)充抗凝因子的同時(shí)，沒有關(guān)注促凝系統(tǒng)各凝血因子的變化情況。治療的目的應(yīng)該是將各因子達(dá)到穩(wěn)定的水平。這可能是膿毒癥凝血調(diào)節(jié)治療獲得顯著療效的一個(gè)突破點(diǎn)。

總之，膿毒癥抗凝治療的決策一波三折，凝血與炎癥途徑的研究也是充滿坎坷。但伴隨著一次次失敗的是認(rèn)識的不斷加深，我們希望更多的基礎(chǔ)及RCT研究能確定膿毒癥時(shí)更確切的DIC標(biāo)準(zhǔn)以及新的簡單、快速、準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物；我們希望下一步的研究能夠找到膿毒癥患者抗凝治療更受益的人群；我們更希望更多的臨床研究能找到膿毒癥抗凝療效確切的藥物。

參考文獻(xiàn)（略）