慢加急性肝衰竭（ACLF）是獨(dú)立于失代償期肝硬化和急性肝衰竭的高病死率的臨床綜合征，是發(fā)生在慢性肝病基礎(chǔ)上的急性打擊出現(xiàn)的綜合征。盡管這一概念已被提出近30年，但ACLF的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未在全球范圍內(nèi)統(tǒng)一。隨著對(duì)ACLF研究的不斷深入，其發(fā)病機(jī)制、誘發(fā)因素和臨床病程等得到越來越清晰的認(rèn)知，然而，除基礎(chǔ)病因治療外，針對(duì)ACLF的特異性治療卻一直未能取得重大進(jìn)展，肝移植是目前部分ACLF患者唯一明確有效的治療手段。究其原因，ACLF定義的差異帶來的阻礙不容小覷。

1關(guān)于ACLF定義及診療共識(shí)指南的不斷更新

自1995年ACLF的概念被提出后，隨著研究的深入，來自世界各地的肝病學(xué)會(huì)在不斷更新ACLF相關(guān)診療指南或共識(shí)（圖1）。APASL于2004年成立了ACLF工作組，于2009年發(fā)布了首個(gè)APASL-ACLF的共識(shí)，該共識(shí)基于專家意見，并隨后經(jīng)臨床數(shù)據(jù)隊(duì)列驗(yàn)證，先后于2014年、2019年進(jìn)行了更新，預(yù)計(jì)將于2024年更新最新版；中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)先后2006年、2012年、2018年與2024年更新了肝衰竭指南，包含了ACLF的相關(guān)診療意見。以上是國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生應(yīng)用最多、也是亞洲學(xué)者應(yīng)用最多的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，以肝衰竭（膽紅素升高和凝血功能障礙）為起病的臨床特點(diǎn)。而來自西方國(guó)家的EASL和NACSELD定義下的ACLF表現(xiàn)為在肝硬化基礎(chǔ)上的多器官衰竭（肝、腎、腦、凝血、循環(huán)和呼吸）。此外，我國(guó)學(xué)者針對(duì)乙型肝炎感染人群建立了COSSH標(biāo)準(zhǔn)，接近于EASL-ACLF標(biāo)準(zhǔn)。

注：APASL，亞太肝病學(xué)會(huì)；CMA，中華醫(yī)學(xué)會(huì)；COSSH，中國(guó)重型乙型肝炎研究小組；EASL，歐洲肝病學(xué)會(huì)；NACSELD，北美終末期肝病學(xué)會(huì)。

圖1  世界各地肝病學(xué)會(huì)發(fā)布ACLF指南或共識(shí)時(shí)間軸

2ACLF定義的差異阻礙了治療手段的進(jìn)展

盡管國(guó)內(nèi)外指南在不斷更新，但ACLF定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)之間的差異始終存在。由于缺乏統(tǒng)一的定義，ACLF特異性治療的研究進(jìn)展受到限制。相同的治療方法（如干細(xì)胞治療、人工肝支持治療和粒細(xì)胞集落刺激因子等）在不同標(biāo)準(zhǔn)定義的ACLF患者中表現(xiàn)出的療效不同。此外，預(yù)后評(píng)分在不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)下的預(yù)測(cè)價(jià)值同樣參差不齊，導(dǎo)致治療策略的差異，包括何時(shí)選擇肝移植或姑息治療。ACLF定義的不一致已經(jīng)阻礙了疾病的診療進(jìn)展，縮小這些差異或統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)是亟需解決的問題。 

眾所周知，東西方國(guó)家慢性肝病的病因存在一定差異，西方國(guó)家以酒精性和代謝相關(guān)功能障礙引起肝脂肪變?yōu)橹?，而東方國(guó)家以HBV感染為主。近年來，隨著社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療水平等因素影響，以及乙型肝炎抗病毒藥物的普遍應(yīng)用，東方國(guó)家ACLF患者的病因正發(fā)生變遷，逐漸向西方國(guó)家靠攏。全球性慢性肝病病因趨于一致，統(tǒng)一ACLF定義也是大勢(shì)所趨。 

3國(guó)內(nèi)外關(guān)于統(tǒng)一ACLF定義的建議

近年來，為減少ACLF定義之間的差異，來自全球不同地區(qū)的肝病學(xué)者都在致力于創(chuàng)建標(biāo)準(zhǔn)化的診斷標(biāo)準(zhǔn)，整合來自各種定義的關(guān)鍵要素（圖2）。 

注：ACG，美國(guó)胃腸病學(xué)院；AASLD，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)；WGO，世界胃腸病學(xué)組織；CGSLD，中國(guó)重癥肝病小組。

圖2  為統(tǒng)一ACLF定義，世界各地學(xué)會(huì)及學(xué)者的建議

為了減少不同定義之間的差異，更好地促進(jìn)與ACLF相關(guān)的研究成果，2014年WGO首次為統(tǒng)一ACLF定義作出嘗試，提出將ACLF根據(jù)慢性肝病分為三類：A型（非肝硬化）、B型（代償性肝硬化）和C型（失代償性肝硬化）。這一分類隨后在2018年版CMA肝衰竭指南中獲得認(rèn)可，但未得到其他主流肝病學(xué)會(huì)的認(rèn)可。 

直到2022年，ACG發(fā)布了首個(gè)ACLF診療指南。該指南總結(jié)了3種ACLF定義（APASL/EASL/NACSELD）的臨床特征，并將ACLF定義為慢性肝病患者發(fā)生的一種潛在的可逆性疾病，伴或不伴肝硬化，在缺乏適當(dāng)治療、肝臟支持或肝移植的情況下，可導(dǎo)致多器官衰竭和3個(gè)月內(nèi)死亡。ACLF可通過存在慢性肝病、血清總膽紅素升高和INR延長(zhǎng)來識(shí)別，并可通過存在腎臟、呼吸、循環(huán)或腦功能衰竭來支持診斷。這一定義再次認(rèn)可了ACLF可以發(fā)生在3種慢性肝病基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)了肝損傷標(biāo)志物作為ACLF的初始表現(xiàn)及其潛在可逆性的重要性。 

2023年，陳煜教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)ACLF發(fā)病時(shí)肝臟和肝外器官衰竭的特征這一新視角，提出了新的統(tǒng)一ACLF定義的方法，將ACLF臨床表現(xiàn)分為2類：Ⅰ型ACLF主要表現(xiàn)為慢性肝病基礎(chǔ)上的急性肝損傷，主要累及肝臟，以黃疸、凝血功能障礙為特征，伴或不伴肝性腦病，具有一定的可逆性。Ⅱ型ACLF同樣發(fā)生在慢性肝病伴急性肝功能失代償?shù)谋尘跋?，除發(fā)病時(shí)肝功能障礙外，在發(fā)病1周內(nèi)至少伴有1種肝外器官功能衰竭，包括腎、腦、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)。該觀點(diǎn)發(fā)表在國(guó)內(nèi)外權(quán)威肝病學(xué)術(shù)期刊（圖3）。

圖3  ACLF臨床表現(xiàn)分型示意圖（??Ⅰ型和Ⅱ型）

為驗(yàn)證該觀點(diǎn)的科學(xué)性，陳煜教授團(tuán)隊(duì)初步開展了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入了582例符合膽紅素升高（≥5 mg/dL）和INR延長(zhǎng)（≥1.5）標(biāo)準(zhǔn)的患者，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分型，結(jié)果顯示，Ⅰ型ACLF 535例（91.9%），Ⅱ型ACLF 47例（8.1%）。Ⅰ型ACLF主要由非肝硬化肝?。?8.2%）和代償性肝硬化（56.8%）引起，28、90天的病死率分別為15.5%和27.5%；包括MELD、MELD-Na、CLIF-C ACLF評(píng)分在內(nèi)的預(yù)測(cè)評(píng)分均可有效預(yù)測(cè)Ⅰ型ACLF患者的預(yù)后。Ⅱ型ACLF主要發(fā)生在肝硬化（95.7%）患者中，Ⅱ型ACLF患者病情危重，28天和90天病死率分別為38.3%和53.2%，預(yù)后較Ⅰ型ACLF差。CLIF-C ACLF評(píng)分對(duì)Ⅱ型ACLF有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，但MELD和MELD-Na評(píng)分可能會(huì)低估疾病的嚴(yán)重程度。 

從基礎(chǔ)肝病背景、器官衰竭類型、臨床指標(biāo)來看，Ⅰ型ACLF更符合APASL和CMA肝病學(xué)分會(huì)發(fā)布的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，Ⅱ型ACLF更接近EASL-CLIF診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果表明，Ⅰ型和Ⅱ型ACLF在基礎(chǔ)肝病、臨床特征和預(yù)后方面存在差異，強(qiáng)調(diào)了對(duì)每種類型采用不同預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)的重要性。該分型基本囊括了目前主流的ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了ACLF應(yīng)以肝衰竭起病的特點(diǎn)，同時(shí)認(rèn)可了存在多臟器衰竭的臨床表現(xiàn)，支持根據(jù)不同分型采用個(gè)體化的預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)；兼容并濟(jì)，求同存異，為統(tǒng)一ACLF定義提供新的方向，并有望為ACLF的診斷和治療策略提供循證指導(dǎo)。然而，作為一項(xiàng)單中心回顧性研究，樣本量有限，需要通過多中心、大樣本、前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證，以探索這種新型ACLF分類的特點(diǎn)。目前，CGSLD正在全國(guó)30多家中心開展前瞻性、多中心隊(duì)列研究，未來將為ACLF的定義、分型和診治提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。 

2024年，AASLD發(fā)布了ACLF診療指南，將慢性肝病分為3種類型，將膽紅素升高和INR延長(zhǎng)定義為ACLF的初始癥狀，但還需要至少1種肝外器官功能衰竭（神經(jīng)、循環(huán)、呼吸或腎臟）。當(dāng)前的指南共識(shí)都認(rèn)可了ACLF的可逆性，這可能發(fā)生在有或無肝硬化的患者中。最近，來自APASL的Srain教授提出了統(tǒng)一不同定義的建議：一種建議是重新定義ACLF，仍然強(qiáng)調(diào)ACLF的核心是肝功能障礙，伴或不伴腎功能障礙（血清肌酐>1.5 mg/dL），并與較高的28天病死率相關(guān)。另一種建議是將ACLF重新劃分為2種類型：A型包括APASL-ACLF，也可以包括日本標(biāo)準(zhǔn)，可以根據(jù)AARC評(píng)分進(jìn)行分級(jí)。B型包括EASL-CLIF定義的ACLF，包括COSSH和NACSELD定義，并可根據(jù)器官衰竭的CLIF-SOFA評(píng)分進(jìn)行分級(jí)。 

4小結(jié)與展望

綜上可知，ACLF患者的肝損傷應(yīng)通過高膽紅素血癥和起病時(shí)INR延長(zhǎng)來識(shí)別，大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)對(duì)ACLF的慢性肝病基礎(chǔ)和可逆性已達(dá)成共識(shí)。來自世界各地的ACLF診療指南和共識(shí)表明，建立統(tǒng)一的ACLF定義是全球性目標(biāo)，但這一目標(biāo)尚未實(shí)現(xiàn)。根據(jù)ACLF發(fā)病時(shí)器官衰竭特征進(jìn)行統(tǒng)一歸類的新視角，綜合了東西方ACLF的疾病特征。該分型貼合臨床實(shí)踐，有望幫助臨床醫(yī)生制訂個(gè)體化治療策略，評(píng)估疾病預(yù)后，并確定肝移植的緊迫性。使臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行更科學(xué)的管理和干預(yù)，從而更有效、合理地利用醫(yī)療資源。