卒中是中國乃至全球的主要死亡原因之一，具有高死亡率和高致殘率的特點。我國每年約有200萬卒中新發(fā)病例，其中缺血性卒中約占80%，給家庭和社會帶來了巨大負擔。在缺血性卒中的早期階段，包括靜脈溶栓和機械取栓在內(nèi)的再灌注治療可以恢復腦血流，顯著改善患者的神經(jīng)功能殘疾。

近年來，靜脈溶栓和機械取栓領域的臨床試驗取得了顯著進展，新的研究結果不斷擴大靜脈溶栓和機械取栓的適應證人群?；谧钚碌难芯拷Y果，中國卒中學會成立了急性缺血性卒中再灌注治療指南2024編寫組，對MEDLINE數(shù)據(jù)庫中急性缺血性卒中再灌注治療領域的研究進行檢索（檢索時間截至2024年9月30日），分析總結形成臨床證據(jù)。邀請我國卒中領域相關專家，對現(xiàn)有證據(jù)進行廣泛討論，依據(jù)《中國卒中學會指南制定指導手冊》中的推薦分類和證據(jù)級別體系（表1）對證據(jù)進行分級，形成《中國卒中學會急性缺血性卒中再灌注治療指南2024》（以下簡稱指南）。

本指南概述了靜脈溶栓和機械取栓的篩選標準，匯總了不同溶栓藥物選擇的證據(jù)，還形成了靜脈溶栓（圖1）與機械取栓（圖2）綠色通道流程圖，以期對臨床缺血性卒中患者的再灌注治療決策提供幫助。

卒中溶栓試驗協(xié)作組織（STTC）的Cochrane系統(tǒng)綜述和針對個體患者的薈萃分析證明，對于發(fā)病4.5?h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，通過平掃CT（NCCT）指導的阿替普酶靜脈溶栓治療能夠顯著提高患者3個月時良好功能結局（mRS評分0～2分）的比例。

替奈普酶是僅需單次靜脈推注的溶栓藥物，與阿替普酶相比，其纖維蛋白特異性較高，半衰期較長。MEDLINE中檢索到的12項比較了替奈普酶和阿替普酶對急性缺血性卒中患者療效的隨機對照試驗（RCT）中，沒有任何一項顯示在未經(jīng)選擇的患者中，替奈普酶治療的預后優(yōu)于阿替普酶。2019年的一項薈萃分析顯示，在急性缺血性卒中靜脈溶栓治療方面，替奈普酶不劣于阿替普酶，但其中具有較大樣本量的NOR-TEST研究對薈萃分析的結果產(chǎn)生了顯著影響，該研究使用了更高劑量（0.4?mg/kg）的替奈普酶，并納入了相當比例（18%）的假性卒中患者。NOR-TEST的結果表明，對于急性缺血性卒中患者，替奈普酶靜脈溶栓的預后并不優(yōu)于阿替普酶，另外，兩者的安全性相似。隨后采用0.4?mg/kg劑量替奈普酶治療中-重度缺血性卒中患者的臨床研究（NOR-TEST 2）表明，與阿替普酶相比，較高劑量的替奈普酶導致了更高的腦出血率，因此不再推薦這一劑量。TASTE-A研究中，與阿替普酶相比，替奈普酶（0.25?mg/kg）治療獲得了更好的影像學再灌注結果，但兩組患者3個月時功能殘疾（mRS評分5～6分）率的差異未達統(tǒng)計學意義。AcT研究和tTRACE 2研究表明，在急性缺血性卒中靜脈溶栓治療中，替奈普酶（0.25?mg/kg）治療在獲得3個月良好功能結局（mRS評分0～2分）方面不劣于阿替普酶（0.9?mg/kg），且安全性相似。TASTE研究在有影像半暗帶的缺血性卒中患者中進一步證實了該結論。

本編寫組進行的薈萃分析納入了對比卒中發(fā)病4.5?h內(nèi)替奈普酶與阿替普酶有效性與安全性的5項Ⅲ期臨床大型RCT[AcT、TRACE 2、TASTE、阿替普酶與替奈普酶卒中溶栓評估試驗2（ATTEST 2）、中國卒中患者中給予替奈普酶和阿替普酶促進活動恢復的比較研究（ORIGINAL）]，結果顯示，在急性缺血性卒中患者的靜脈溶栓治療中，替奈普酶組與阿替普酶組相比，3個月時mRS評分0～1分的患者比例更高（圖3），同時，癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率（圖4）和3個月死亡率（圖5）的差異無統(tǒng)計學意義。

瑞替普酶是一種重組纖溶酶原激活物，應用方式為固定劑量的雙次靜脈推注（推注間隔30?min）。在一項臨床Ⅱ期RCT中，2次18?mg劑量瑞替普酶組中達到良好功能結局的患者比例高于2次12?mg劑量瑞替普酶組和0.9?mg/kg劑量阿替普酶組，且較高劑量的瑞替普酶與致死性出血風險增加無關。在RAISE研究中，患者在最后看起來正常4.5?h內(nèi)接受靜脈溶栓治療，在3個月時的良好功能結局（mRS評分0～2分）方面，瑞替普酶優(yōu)于阿替普酶。但該研究中接受瑞替普酶治療的患者顱內(nèi)出血發(fā)生率高于接受阿替普酶治療的患者。因此，對于發(fā)病4.5?h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，瑞替普酶靜脈溶栓治療已經(jīng)被證實優(yōu)于阿替普酶。

重組人尿激酶原（rhPro-UK）是一種基因工程制備藥物，屬于非組織型纖溶酶原激活物，其結構為單肽鏈，半衰期較長，在體內(nèi)可持續(xù)發(fā)揮溶栓作用。PROST 2是一項Ⅲ期臨床研究，對比了rhPro-UK（35?mg）與阿替普酶（0.9?mg/kg）治療發(fā)病4.5?h內(nèi)急性缺血性卒中患者的安全性和有效性。該試驗共納入1552例受試者，結果顯示，在3個月良好功能結局方面，rhPro-UK非劣于阿替普酶，同時，rhPro-UK組的癥狀性顱內(nèi)出血率較低，兩組的3個月死亡率差異無統(tǒng)計學意義。

EPITHET試驗是一項前瞻性Ⅱ期臨床研究，納入了101例NIHSS評分＞4分的缺血性卒中患者，發(fā)病3～6?h內(nèi)將其隨機分配至阿替普酶組（52例）或安慰劑組（49例）。研究結果顯示，與安慰劑相比，接受阿替普酶治療的患者在發(fā)病第3天時的再灌注率更高，但兩組間的良好功能結局（mRS評分0～2分）未見明顯差異。

ECASS 4研究探究了發(fā)病后4.5～9?h內(nèi)且MRI上存在缺血半暗帶的急性缺血性卒中患者使用阿替普酶是否比安慰劑更能獲益，入組患者的NIHSS評分要求為4～26分。該研究因入組緩慢被提前終止。在納入的119例（阿替普酶組61例，安慰劑組58例）患者中，37例（31%）已知發(fā)病時間為4.5～9?h（發(fā)病至治療中位時間為6.9?h），82例（69%）為醒后卒中。研究的主要終點分析顯示，在3個月mRS評分分布方面，阿替普酶與安慰劑之間的差異未達統(tǒng)計學意義。

EXTEND研究對比了阿替普酶與安慰劑治療發(fā)病4.5～9?h內(nèi)的缺血性卒中或醒后卒中（從睡眠中點計算不超過9?h）患者的效果，入組患者的NIHSS評分要求為4～26分?；颊叩倪x擇基于CTP或MRI PWI/DWI序列梗死核心/低灌注不匹配標準，包括梗死核心[CTP上相對腦血流量（rCBF）＜30%或DWI序列中ADC<620?mm²/s的區(qū)域]體積≤70?mL，低灌注（CTP或PWI上Tmax＞6?s的區(qū)域）體積與梗死核心體積之間的絕對差＞10?mL，以及低灌注與梗死核心比值＞1.2。該研究共納入225例患者，其中146例（65%）為醒后卒中，結果顯示阿替普酶組3個月時達到極好功能結局（mRS評分0～1分）的比例高于安慰劑組，但死亡率與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計學意義。

對EPITHET、ECASS 4和EXTEND研究的薈萃分析共納入414例符合入組標準的患者（52%使用PWI/DWI評估，48%使用CTP評估），發(fā)現(xiàn)對于CTP或PWI評估存在缺血半暗帶的醒后卒中或發(fā)病4.5～9 h內(nèi)的缺血性卒中患者，靜脈注射阿替普酶與極好功能結局（mRS評分0～1分）顯著相關。值得注意的是，該分析中61%的患者存在近端大血管閉塞（LVO），符合機械取栓的適應證，因此，阿替普酶靜脈溶栓推薦僅適用于不接受機械取栓的患者。

WAKE-UP研究將發(fā)病時間不明的急性缺血性卒中患者隨機分配接受靜脈注射阿替普酶0.9?mg/kg（254例）或安慰劑（249例）治療。入組條件中，患者從最后看起來正常到入院時間必須超過4.5?h（無上限），MRI檢查的DWI序列上可見缺血性病灶，但FLAIR序列上沒有實質(zhì)性高信號，即DWI-FLAIR不匹配（提示卒中大約在過去4.5?h內(nèi)發(fā)生）。另外，該研究排除了計劃進行機械取栓的患者。研究結果顯示，阿替普酶組的3個月極好功能結局（mRS評分0～1分）比例更高。

THAWS研究是一項由研究者發(fā)起的多中心、隨機、開放標簽、盲法終點評價研究。該試驗使用了與WAKE-UP研究相同的患者篩選標準，符合條件的DWI-FLAIR不匹配患者被1∶1隨機分配接受低劑量阿替普酶（0.6?mg/kg）或標準藥物治療，結果顯示，阿替普酶和標準藥物治療在3個月時極好功能結局（mRS評分0～1分）方面，差異無統(tǒng)計學意義。

發(fā)病時間不明卒中溶栓評估（EOS）系統(tǒng)回顧和薈萃分析對比了阿替普酶靜脈溶栓與標準藥物治療或安慰劑治療對發(fā)病時間不明缺血性卒中患者的療效。該薈萃分析匯總了ECASS 4、EXTEND、WAKE-UP、THAWS這4項RCT中發(fā)病時間不明，采用DWI/PWI、CTP或MRI（DWI-FLAIR不匹配）進行評估的843例成年缺血性卒中患者，數(shù)據(jù)分析表明，與標準藥物或安慰劑治療相比，阿替普酶靜脈溶栓與患者3個月時的極好功能結局（mRS評分0～1分）顯著相關。綜上所述，通過高級影像學檢查（CTP、MRI）選擇醒后卒中或發(fā)病時間不明的急性缺血性卒中患者進行阿替普酶靜脈溶栓是有效的。

TWIST試驗納入了578例醒后4.5?h內(nèi)的缺血性卒中患者，患者僅通過NCCT檢查未見顱內(nèi)出血，入組后被隨機分為0.25?mg/kg替奈普酶組（288例）或對照組（無溶栓治療，29例）。研究的主要終點（mRS評分分布）分析顯示，替奈普酶組與對照組的3個月功能結局差異無統(tǒng)計學意義。因此，替奈普酶用于醒后卒中或發(fā)病時間不明的急性缺血性卒中患者的溶栓治療效果還有待進一步探索。

目前對發(fā)病24?h內(nèi)，且存在梗死核心/低灌注不匹配的患者進行靜脈溶栓的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚不充分。TIMELESS是一項安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，納入了458例超時間窗（4.5～24?h）的急性缺血性卒中患者，患者隨機接受0.25?mg/kg替奈普酶（228例）或安慰劑（230例）治療。影像學納入標準為經(jīng)MRA/CTA證實存在頸內(nèi)動脈、大腦中動脈M1或M2段閉塞，CTP或PWI提示存在不匹配（梗死核心體積＜70?mL，不匹配比值≥1.8，不匹配體積≥15?mL）。主要療效終點分析顯示，兩組間3個月mRS評分分布差異無統(tǒng)計學意義。

TRACE 3研究旨在證明對發(fā)病4.5～24?h內(nèi)，且無法進行機械取栓的大動脈閉塞性缺血性卒中患者進行替奈普酶靜脈溶栓治療的有效性和安全性。該研究共納入516例存在頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段或M2段閉塞的中國患者，NIHSS評分6～25分，采用iStroke軟件的灌注影像分析提示有梗死核心/低灌注不匹配（定義同TIMELESS研究）?；颊弑浑S機分配接受0.25?mg/kg替奈普酶治療（264例）或標準藥物治療（252例），結果顯示，與標準藥物治療組相比，替奈普酶組的3個月極好功能結局（mRS評分0～1分）比例更高。TRACE 3研究與TIMELESS研究相比，入組時排除了計劃進行機械取栓治療的患者，考慮到在全球范圍內(nèi)（包括發(fā)達國家）多數(shù)患者無法在有效治療時間窗內(nèi)到達有機械取栓能力的醫(yī)院，與TIMELESS研究相比，TRACE 3研究具有較好的適用性。

本編寫組對TIMELESS和TRACE 3研究的數(shù)據(jù)進行了薈萃分析，結果顯示，使用替奈普酶的患者獲得3個月極好功能結局（mRS評分0～1分）的比例高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（圖6），兩組間72?h癥狀性顱內(nèi)出血率（圖7）、3個月死亡率（圖8）等安全性結局的差異無統(tǒng)計學意義。

目前EXTEND-IA研究、ESCAPE研究、REVASCAT研究、SWIFT PRIME、MR CLEAN研究等5項RCT的結果表明，對于發(fā)病6?h內(nèi)的前循環(huán)LVO（包括頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段和大腦中動脈近端閉塞）患者，機械取栓后3個月功能結局（mRS評分0～2分的比例）優(yōu)于最佳藥物治療。通過血管內(nèi)治療實現(xiàn)高效再灌注的多項試驗（HERMES）數(shù)據(jù)庫對這5項RCT的患者個體數(shù)據(jù)進行了薈萃分析，也發(fā)現(xiàn)了相同的結果。

DEFUSE 3發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病6～16?h的近端大腦中動脈或頸內(nèi)動脈閉塞，且存在缺血半暗帶的缺血性卒中患者，機械取栓的3個月良好功能結局（mRS評分0～2分）率優(yōu)于最佳藥物治療。該研究篩選的影像學標準為初始梗死體積（缺血核心）＜70?mL，缺血組織體積與初始梗死體積比值≥1.8，潛在可逆性缺血半暗帶的絕對體積≥15?mL。

DAWN研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病6～24?h，且臨床癥狀與梗死體積不匹配的急性缺血性卒中患者中，機械取栓組的3個月良好功能結局（mRS評分0～2分）率優(yōu)于最佳藥物治療組。該研究的篩選標準為：①如年齡≥80歲，NIHSS評分≥10分，梗死體積須＜21?mL；②如年齡＜80歲，NIHSS評分≥10分，梗死體積須＜31?mL；③如年齡＜80歲，NIHSS評分≥20分，梗死體積須為31～51?mL。

對最后正常時間6?h以上前循環(huán)卒中取栓試驗（AURORA）數(shù)據(jù)庫的分析證實，對于符合DEFUSE 3或DAWN研究標準的缺血性卒中患者，機械取栓治療可顯著提高其3個月時的良好功能結局（mRS評分0～2分）率。

MR CLEAN LATE研究發(fā)現(xiàn)，機械取栓治療對基于CTA上是否存在側支血流篩選的發(fā)病6～24?h內(nèi)前循環(huán)LVO所致缺血性卒中患者有效且安全。該研究通過CTA（單相CTA或多相CTA的動脈期）對患側大腦中動脈區(qū)域的側支血流與對側進行比較，納入存在側支血流的患者。本研究將存在的側支血流分為3級：1級為側支充盈≤50%，但＞0；2級為側支充盈＞50%，但＜100%；3級為側支充盈100%。

對于前循環(huán)LVO伴大梗死核心的患者，RESCUE-Japan LIMIT試驗、ANGEL-ASPECT研究、SELECT 2、TENSION研究、LASTE研究和TESLA研究等6項RCT的結果表明，機械取栓優(yōu)于最佳藥物治療。然而，這6項研究中大梗死核心的基線影像學判斷模式不同。RESCUE-Japan LIMIT是首個證明機械取栓治療前循環(huán)LVO伴大梗死核心，與最佳藥物治療相比，可以改善患者3個月功能獨立（mRS評分0～3分）的RCT。該研究納入發(fā)病到隨機化時間在6?h內(nèi)，DWI序列或NCCT顯示ASPECTS為3～5分，或從發(fā)病到隨機化時間在6～24?h內(nèi)，F(xiàn)LAIR序列未顯示病灶且ASPECTS為3～5分的頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞的患者。ANGEL-ASPECT是另一項針對前循環(huán)LVO伴大梗死核心患者的RCT，納入從發(fā)病到隨機化24?h內(nèi)，NCCT提示ASPECTS 3～5分或ASPECTS 0～2分且梗死體積為70～100?mL的大梗死核心患者，結果證實機械取栓組的3個月良好功能結局（mRS評分0～2分比例）顯著優(yōu)于最佳藥物治療組。SELECT 2發(fā)現(xiàn)，發(fā)病24?h內(nèi)，NCCT上顯示ASPECTS為3～5分或梗死核心體積＞50?mL的大梗死核心患者可從機械取栓治療中獲益，3個月時獲得功能獨立（mRS評分0～3分）的概率可提高約3倍。TENSION研究證實，對于發(fā)病12?h內(nèi)、NCCT或MRI的DWI序列檢查提示ASPECTS 3～5分的大梗死核心患者，機械取栓可顯著改善3個月時的功能結局（mRS評分0～2分的比例）。LASTE研究發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病6.5?h內(nèi)、NCCT或DWI序列提示ASPECTS 0～5分的大梗死核心患者，機械取栓組的3個月殘疾（mRS評分≥4分）率顯著降低。TESLA研究利用頭顱NCCT來篩選ASPECTS 2～5分的大核心梗死患者，分析發(fā)現(xiàn)機械取栓治療3個月時的良好功能結局（mRS評分0～2分）率優(yōu)于單純藥物治療。上述RCT的薈萃分析也表明，對于大梗死核心缺血性卒中患者，機械取栓治療的3個月功能結局（mRS評分0～2分的比例）優(yōu)于最佳藥物治療。

本編寫組對目前超時間窗機械取栓的RCT（DEFUSE 3、DAWN、MR CLEAN LATE、SELECT 2、ANGEL-ASPECT、TENSION、TESLA）進行了薈萃分析，結果顯示，機械取栓組獲得3個月良好功能結局（mRS評分0～2分）的比例顯著高于對照組（圖9），但同時，機械取栓組的癥狀性顱內(nèi)出血率也顯著升高（圖10），不過兩組的3個月死亡率差異無統(tǒng)計學意義（圖11），這表明對于前循環(huán)LVO患者，在超時間窗內(nèi)進行機械取栓治療整體是獲益的。

目前共有DEVT研究、SKIP研究、SWIFT DIRECT研究、DIRECT-SAFE、MR CLEAN-NO?IV研究、DIRECT-MT研究等6項RCT比較了前循環(huán)LVO患者接受阿替普酶靜脈溶栓橋接機械取栓對比直接機械取栓的治療效果。其中DIRECT-MT和DEVT研究發(fā)現(xiàn)直接機械取栓在改善患者3個月功能結局（mRS評分0～2分的比例）方面不劣于橋接治療，而其他RCT未發(fā)現(xiàn)陽性結果。改善急性缺血性卒中再灌注策略（IRIS）研究對上述6項RCT進行了薈萃分析，也未證實直接取栓的效果非劣于阿替普酶靜脈溶栓橋接機械取栓治療。

EXTEND-IA TNK研究結果顯示，對于計劃機械取栓前已證實存在LVO的患者，在發(fā)病后4.5?h內(nèi)給予替奈普酶治療（0.25?mg/kg），相比阿替普酶治療，3個月時具有更好的功能結局（mRS評分中位數(shù)更低），且兩種治療的安全性結局差異無統(tǒng)計學意義。

美國“跟著指南走”是一系列旨在推動指南中基于循證證據(jù)推薦的診療技術轉化至臨床應用的質(zhì)量改進項目，其中包括提高缺血性卒中患者再灌注治療率和縮短院內(nèi)救治時間的“卒中達標（target：stroke）”項目。Schwamm團隊基于“卒中達標”項目持續(xù)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫的分析證實，持續(xù)質(zhì)量改進可有效提升缺血性卒中的再灌注治療率，快速分診、卒中小組提前預警等一系列措施和改進工具可縮短發(fā)病到救治的時間，從而改善患者的臨床結局。該研究團隊還證實，“卒中達標”項目的實施可將靜脈溶栓患者到院到用藥時間（door to needle，DNT）＜60?min的比例提升109%，而DNT的縮短可顯著降低患者的院內(nèi)死亡率和發(fā)病36?h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率，同時還可使患者的1年死亡率和再住院率顯著下降。

Xian等通過對美國紐約州的大樣本卒中數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在卒中中心治療的急性缺血性卒中患者住院死亡率更低，且更有可能接受靜脈溶栓治療。中國卒中學會發(fā)起的“中國卒中中心聯(lián)盟”項目旨在推動我國的卒中中心建設，改善急性缺血性卒中診療能力，特別是再灌注治療的救治效率。基于該聯(lián)盟的大樣本數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)的卒中中心建設帶來了靜脈溶栓治療率的顯著提升和患者院內(nèi)結局的改善。

我國樓敏教授團隊通過整群RCT證實，基于“行為改變輪”理論的6因素干預模型方法，進行每月1次遠程視頻會議培訓，可使被干預醫(yī)院的缺血性卒中靜脈溶栓治療時間顯著縮短，同時顯著改善患者的臨床結局。王擁軍教授團隊通過IMPROVE證實，基于實施性科學理論框架，以問題為導向，以針對性遠程指導和持續(xù)反饋為核心的STEP（S：最佳實踐策略；T：一整套干預工具；E：探索性一對一技術指導；P：持續(xù)循環(huán)改進）干預措施有提升患者靜脈溶栓和血管內(nèi)治療率的趨勢，特別是在二級醫(yī)院中，這一措施可顯著提升患者的再灌注治療率。王擁軍教授團隊目前正在進行的基于低場強移動磁共振的“急診卒中單元”項目研究有望使急性缺血性卒中患者的院內(nèi)救治時間進一步縮短并提升再灌注治療率。