Science Advances期刊發(fā)表了一項來自復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張思團(tuán)隊與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院董玲、薛如意團(tuán)隊的最新研究成果，研究揭示在肝細(xì)胞癌（HCC）中，激活TAMs表面的NOD樣受體（NLRs）家族成員NOD1，就可以讓TAMs切換為助力抗腫瘤免疫應(yīng)答的正向形態(tài)。

NOD1在HCC腫瘤微環(huán)境里的TAMs中廣泛存在，且與患者對免疫治療的應(yīng)答和預(yù)后正相關(guān)。從作用機(jī)制來說，激活NOD1可有效下調(diào)TAMs內(nèi)脂滴相關(guān)蛋白perilipin 5，阻礙TAMs的脂肪酸氧化作用、使游離脂肪酸在細(xì)胞內(nèi)堆積，而這些代謝改變會促進(jìn)共刺激分子OX40L的膜定位，使TAMs激活CD8⁺T細(xì)胞的能力顯著增強(qiáng)，也就上調(diào)了免疫應(yīng)答[1]。

論文首頁截圖

人體內(nèi)具有抗原呈遞功能的細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞都存在NLRs高表達(dá)，不過此前學(xué)界圍繞NLRs展開的研究，大多與它們在抗感染過程中激活固有免疫通路相關(guān)[2]，直到近些年焦點(diǎn)才向癌癥傾斜，開展本次研究的復(fù)旦團(tuán)隊也在2021年發(fā)表論文，初步揭示了NOD2促HCC發(fā)生的潛在機(jī)制[3]，但研究發(fā)現(xiàn)的也是NOD2對癌細(xì)胞行為的影響。

那換個角度來看，在腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞是否會高表達(dá)NLRs，NLRs又有怎樣的影響呢？研究者們通過分析HCC單細(xì)胞測序結(jié)果，發(fā)現(xiàn)HCC微環(huán)境內(nèi)大量存在的抑癌性M1型TAMs，會特征性高表達(dá)NOD1等關(guān)鍵基因，且NOD1⁺TAMs對T細(xì)胞激活的調(diào)控作用明顯較NOD1^-TAMs更強(qiáng)，這在初步篩選的關(guān)鍵基因中是獨(dú)一份。

自然而然地，NOD1就成為了后續(xù)研究的重點(diǎn)，流式細(xì)胞術(shù)和多重?zé)晒饷庖呷旧╩IF）分析顯示，存在較多NOD1⁺TAMs的HCC內(nèi)，激活狀態(tài)CD8⁺T細(xì)胞的占比也明顯更高，且在NK細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等其它免疫細(xì)胞組分占比未發(fā)生明顯改變的狀況下，NOD1⁺TAMs水平就與患者生存預(yù)后（OS/RFS）呈顯著的正相關(guān)性。

HCC微環(huán)境內(nèi)的NOD1⁺TAMs水平，與CD8⁺T細(xì)胞激活狀態(tài)及患者生存預(yù)后均呈正相關(guān)

體外細(xì)胞實驗顯示，激活NOD1可使TAMs轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖叽碳け硇停鼈兗せ頒D8⁺T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性功能的效果顯著增強(qiáng)，放到荷瘤小鼠身上就能轉(zhuǎn)化為CD8⁺T細(xì)胞依賴性的抑癌效應(yīng)，顯然是值得利用的正向調(diào)節(jié)，那就得闡明激活NOD1具體的起效機(jī)制了。

基因集富集分析（GSEA）很快提示，NOD1激活與TAMs內(nèi)的脂肪酸氧化（FAO）相關(guān)通路呈顯著負(fù)相關(guān)性，其中受影響最明顯、作用也最關(guān)鍵的就是perilipin 5，NOD1對它的調(diào)控可能是經(jīng)由激活p38信號通路，下調(diào)PPARα來影響其編碼基因的轉(zhuǎn)錄；而FAO則是影響TAMs功能的“命門”[4]，其減弱也會使TAMs內(nèi)的游離脂肪酸（FFAs）顯著增多。

而在增多的FFAs中，對NOD1激活調(diào)控CD8⁺T細(xì)胞最重要的是棕櫚酸，它是表觀遺傳修飾中“棕櫚?；揎棥钡闹鹘?，受影響的蛋白質(zhì)之一就是共刺激分子OX40L：在被棕櫚酰化修飾增強(qiáng)疏水性后，OX40L就更易出現(xiàn)在TAMs的膜表面，這正是TAMs轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖叽碳け硇?、更好地激活CD8⁺T細(xì)胞的底層機(jī)制。

NOD1激活下調(diào)FAO，轉(zhuǎn)變TAMs功能表型的具體機(jī)制

因此顯而易見，激活NOD1能夠在小鼠實驗中與PD-1抑制劑治療實現(xiàn)協(xié)同增效，微環(huán)境內(nèi)存在更多NOD1⁺TAMs也是HCC患者接受免疫應(yīng)答的利好消息，但要把這次研究的發(fā)現(xiàn)成功向臨床轉(zhuǎn)化，科研工作者們就得找到只精準(zhǔn)打開TAMs表面NOD1開關(guān)的辦法，加油努力吧~

參考文獻(xiàn)：
[1]Zhang F, Jiang Q, Cai J, et al. Activation of NOD1 on tumor-associated macrophages augments CD8+ T cell–mediated antitumor immunity in hepatocellular carcinoma[J]. Science Advances, 10(40): eadp8266.

[2] Chen G, Shaw M H, Kim Y G, et al. NOD-like receptors: role in innate immunity and inflammatory disease[J]. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 2009, 4(1): 365-398.

[3] Zhou Y, Hu L, Tang W, et al. Hepatic NOD2 promotes hepatocarcinogenesis via a RIP2-mediated proinflammatory response and a novel nuclear autophagy-mediated DNA damage mechanism[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2021, 14: 9.

[4] Su P, Wang Q, Bi E, et al. Enhanced lipid accumulation and metabolism are required for the differentiation and activation of tumor-associated macrophages[J]. Cancer Research, 2020, 80(7): 1438-1450.