「源」是格源致善對在個性化腫瘤疫苗研究領(lǐng)域內(nèi)有重大突出貢獻的人物或創(chuàng)新性的事件進行報道的專題。

雜志：NATURE REVIEWS | CLINICAL ONCOLOGY

影響因子:  34.106

發(fā)表時間：2016年1月24日

摘要：巨噬細胞是促腫瘤炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動器。腫瘤相關(guān)的巨噬細胞（TAM）在不同水平上促進腫瘤進展：通過促進遺傳不穩(wěn)定性，培育癌癥干細胞，支持轉(zhuǎn)移和馴化保護性適應(yīng)性免疫。TAM可以對細胞減少療法（化學(xué)療法和放射療法）的有效性產(chǎn)生陰陽雙重影響。其可通過協(xié)調(diào)促進腫瘤組織修復(fù)的反應(yīng)來對抗這些療法的抗腫瘤活性，或者相反，增強總體抗腫瘤作用。TAM表達調(diào)節(jié)T細胞活化的檢查點蛋白的分子觸發(fā)物，并且是某些檢查點阻值免疫療法的靶標(biāo)。

其他以巨噬細胞為中心的抗癌治療方法正在研究中，包括：抑制巨噬細胞募集到腫瘤和/或在腫瘤中存活；將TAM進行功能性再教育，使其達到抗腫瘤的“ M1樣”模式；靶向腫瘤的單克隆抗體會引發(fā)巨噬細胞介導(dǎo)的細胞殺傷或吞噬作用以及癌細胞的細胞內(nèi)破壞。

本文回顧了支持這些策略的證據(jù)。我們推測，TAM可以提供工具來迎合個性化醫(yī)學(xué)方法中的細胞減少療法和免疫療法，而以TAM為重點的治療策略具有與化學(xué)療法和免疫療法互補和協(xié)同的潛力。

要點：? 腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）是癌癥微環(huán)境的關(guān)鍵組成部分，并影響腫瘤的生長和進展

? TAM對癌癥可能具有支持和抑制雙重作用，具體取決于疾病階段，所涉及的組織和宿主菌群

? TAM通過協(xié)調(diào)促進對組織損傷腫瘤的修復(fù)反應(yīng)，并為癌癥干細胞提供保護龕，以達到限制常規(guī)化學(xué)療法和放射療法的抗腫瘤活性。

? 相反，TAM通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP）促進選定的化療劑（例如阿霉素）（在某些條件下）以及單克隆抗體療法的抗腫瘤活性。

? 值得注意的是，巨噬細胞耗竭在臨床批準的抗癌藥trabectedin的抗腫瘤活性中起關(guān)鍵作用。

? 針對巨噬細胞作為促腫瘤因素和/或針對巨噬細胞激活和再教育的治療策略正在臨床評估中；這種策略有可能補充細胞減少，抗血管生成和免疫檢查點抑制劑的治療。

Figure 1. A schematic representation of the role of tumour-associated macrophages (TAMs) in tumour progression.

腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMS)在腫瘤進展中的作用示意圖。

a|循環(huán)中的單核細胞和與單核細胞相關(guān)的骨髓源性抑制細胞(M-MDSCs)可被募集到腫瘤中，對不同的化學(xué)趨化物產(chǎn)生反應(yīng)，包括細胞因子(如csf1、VEGF和IL 34)、趨化因子(如CCL2和CCL5)和補體成分(C5a)。腫瘤浸潤的單核細胞向TAMs分化。

在一些腫瘤中，可以發(fā)生原位增殖，起源于胚胎局部組織駐留的巨噬細胞可以促成TAM群體。

b|信號在腫瘤微環(huán)境中影響TAMs的功能。影響TAM極化的通路和分子在不同腫瘤之間存在差異

這些信號包括:

來源于2型輔助性細胞(TH2) 、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的IL-4和IL-13;

腫瘤細胞釋放的細胞因子、趨化因子、代謝物和其他因子; microRNA

B細胞分泌的抗體(Ab)和免疫復(fù)合物(IC);

基質(zhì)細胞衍生因子(如IL - 1和淋巴毒素(LT))

c| TAMs幾乎影響腫瘤細胞生物學(xué)的所有方面

包括:血管生成;上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化;入侵和轉(zhuǎn)移;細胞增殖;和遺傳不穩(wěn)定。

值得注意的是，TAMs還為癌癥干細胞提供了一個保護龕。

Figure 2.Mechanisms of tumour-associated macrophage (TAM)-mediated immune

suppression.

腫瘤相關(guān)巨噬細胞介導(dǎo)的免疫抑制機制。

1. TAM通過由免疫抑制細胞因子（包括IL 10和TGFβ）介導(dǎo)的雙向交互作用促進調(diào)節(jié)性T (Treg)細胞的免疫抑制活性。

2. 同樣的， TAM產(chǎn)生的介質(zhì)可以抑制樹突狀細胞(DC)的成熟。

3. TAMs中的氨基酸代謝譜通過精氨酸酶活性和/或吲哚胺-吡咯2,3-雙加氧酶1/2 (IDO1/2)途徑產(chǎn)生免疫抑制代謝物導(dǎo)致T細胞代謝饑餓。

4. 在TAMs中表達的COX 1和COX 2產(chǎn)生的前列腺素具有免疫抑制作用，特別是對T細胞。

5. TAMs還可以表達PD-L1和PD-L2，從而觸發(fā)T細胞中抑制性PD-1介導(dǎo)的免疫檢查點，也可以表達B7-H4和VISTA，可能具有類似的功能。

這些TAMs的免疫抑制作用共同抑制了適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。

表1.高密度TAMS作為腫瘤化療后預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)

結(jié)論：增強化療治療的患者的TAM的局部廣泛和晚期CHL的預(yù)后意義。高CD68或CD163表達被證實是不利的存活的獨立預(yù)測因子。

高TAM (CD68+細胞)含量的腫瘤也與多藥化療治療濾泡性淋巴瘤患者的不良預(yù)后相關(guān)。TAMs可以作為這種情況下的預(yù)測生物標(biāo)志物，并與預(yù)后呈正相關(guān)或負相關(guān)，這取決于所使用的化療類型。

Figure 3. The yin and yang of tumour-associated macrophages (TAMs) in response to chemotherapy and radiotherapy

腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMS)對化療和放療的陰陽反應(yīng)

巨噬細胞在協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)中具有雙峰、陰和陽的作用，可以阻礙(左側(cè))或促進(右側(cè))常規(guī)抗癌策略的有效性。

細胞毒性物通過免疫抑制巨噬細胞增強腫瘤浸潤，隨后激活化學(xué)保護性T細胞并馴化適應(yīng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)

化療誘導(dǎo)和/或放療誘導(dǎo)的組織損傷觸發(fā)免疫抑制的骨髓來源細胞的聚集，從而導(dǎo)致錯誤的組織修復(fù)反應(yīng)，促進腫瘤生長和血運重建

巨噬細胞是組織干細胞生態(tài)位的重要組成部分，可保護腫瘤干細胞(CSCs)免受細胞毒性的侵襲。

某些化療藥物(如阿霉素)通過誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡，增加惡性細胞的免疫原性，刺激髓細胞向抗原提呈細胞分化，從而觸發(fā)有效的適應(yīng)性免疫反應(yīng);

包括吉西他濱在內(nèi)的抗癌藥物可直接使巨噬細胞的效應(yīng)作用向抗腫瘤模式改變，并增加其細胞毒性，從而產(chǎn)生有利的協(xié)同作用;

低劑量γ射線照射可以逐漸灌輸具有抗腫瘤表型的巨噬細胞，從而促進遠離被照射病灶的部位的腫瘤消退，即所謂的遠隔效應(yīng)。

Figure 4 | Macrophage-targeting antitumour treatment approaches.   

靶向巨噬細胞抗腫瘤治療方法。

以巨噬細胞為中心的治療方法的目的要么是激活抗腫瘤活性，要么是抑制這種細胞類型的募集和促腫瘤功能。

a|

微生物部分（通過Toll樣受體；TLR）和IFNγ的協(xié)同作用誘導(dǎo)巨噬細胞的M1樣功能極化并可以激活這些細胞直接或間接地通過促進適應(yīng)性免疫應(yīng)答殺死腫瘤細胞 。

巨噬細胞介導(dǎo)的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)是治療性抗體抗腫瘤作用的重要組成部分。這個過程的激活包括巨噬細胞表面的Fc受體(FcRs)對治療性抗體的識別。

腫瘤細胞可以表達CD47，“別吃我” 信號，即它通過與SIRPα的相互作用阻止巨噬細胞的吞噬作用。因此，例如使用拮抗性抗體干擾SIRPαCD47途徑可以激活巨噬細胞介導(dǎo)的抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP），這隨后導(dǎo)致巨噬細胞向M1方向的功能傾斜，并與抗腫瘤活性相關(guān)。

此外，已證明使用抗CD40抗體激活共刺激受體CD40可將腫瘤微環(huán)境中促進腫瘤的免疫抑制性M2巨噬細胞再馴化為M1樣表型，從而重新建立腫瘤免疫監(jiān)測。

b|

吸引單核細胞的分子，包括趨化因子（例如CCL2和CCL5），細胞因子（例如VEGF和CSF 1）和補體介體（C5a），參與將與腫瘤相關(guān)的巨噬細胞（TAM）前體募集到腫瘤中。

這些趨化因子的抑制劑或其受體的特定單克隆抗體（例如抗CCL2抗體carlumab或抗CSF 1抗體emactuzumab）或拮抗劑（例如CCR5拮抗劑maraviroc）可以防止巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中蓄積，從而減少腫瘤的生長和擴散。CSF 1拮抗劑還具有抑制巨噬細胞存活的潛力。

   DNA結(jié)合劑Trabectedin是一種經(jīng)過批準的抗癌療法，可選擇性激活表達TRAIL受體（TRAIL R）的單核細胞譜系細胞中的caspase依賴性凋亡，從而導(dǎo)致循環(huán)單核細胞和TAM的部分消耗。

    前列腺素具有免疫抑制特性；TAM通過參與前列腺素生產(chǎn)的環(huán)氧合酶（COX 1/2）以及其他具有免疫抑制功能的蛋白質(zhì)的表達，包括吲哚胺- 吡咯2，3-二加氧酶（IDO），TGFβ和IL 10，HO血紅素加氧酶有助于抑制適應(yīng)性免疫。非甾體類抗炎藥（NSAIDS），特別是阿司匹林與原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移的預(yù)防作用、抑制前列腺素的合成有關(guān)

此外，TAMs會表達配體，例如PD L1，PD L2，B7 H4和VISTA，它們會觸發(fā)抑制性免疫檢查點受體

Table 2 | Clinical trials of agents targeted at macrophages in tumours

巨噬細胞靶向腫瘤的臨床試驗

靶向巨噬細胞的潛在靶點較多，臨床上進展較快的主要靶點有：CSF-1R、CD47、CD40、巨噬細胞微環(huán)境趨化因子等。

小結(jié)

巨噬細胞是腫瘤先天性免疫生態(tài)的主要成分之一，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中起著關(guān)鍵作用。

從初步的腫瘤臨床試驗結(jié)果來看，巨噬細胞自搭舞臺的表演機會不是很多。組合療法，共享舞臺才是巨噬細胞靶向藥物的未來。好在，諸多的臨床前試驗表明，靶向巨噬細胞能夠與各種療法進行組合，包括化療、放療、免疫療法、靶向療法等等，是個不錯的百搭靶點。其組合潛力還需要進一步臨床試驗來驗證。

同時，腫瘤或血液中CSF-1、CSF-1R、CD47的表達量也許是不錯的預(yù)測標(biāo)記物，用來指導(dǎo)組合療法患者的選擇。在個體化治療日益盛行的今天，有選擇性的組合療法代表著未來。