背景研究中心作為臨床試驗(yàn)中最關(guān)鍵的角色，在整體的臨床試驗(yàn)的過程中扮演非常重要的作用。在面對國家局針對一個(gè)項(xiàng)目的臨床核查時(shí)，國家局根據(jù)什么樣的標(biāo)準(zhǔn)來選擇要核查的研究中心的呢？作為申辦方是否能有相應(yīng)的依據(jù)來考量哪些研究中心容易受到國家局的核查呢？我們來試著梳理下這個(gè)問題。 隨著我國藥品審批的水平的不斷提升，現(xiàn)在藥品注冊核查啟動由之前的“逢審必查”逐步過渡到了“基于技術(shù)審評工作需要”，之后在2020年的《藥品注冊管理辦法》中正式提出了“基于風(fēng)險(xiǎn)”的注冊核查啟動模式，2020年版《藥品注冊管理辦法》第四十六條和第四十七條明確規(guī)定：藥品審評中心根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機(jī)構(gòu)既往接受核查情況等，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開展藥品注冊研制現(xiàn)場核查?！幤穼徳u中心根據(jù)申報(bào)注冊的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否啟動藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查。 與之相配套的，2022年1月正式實(shí)施的《藥品注冊核查檢驗(yàn)啟動工作程序（試行）》中就對相應(yīng)的內(nèi)容了的做了進(jìn)一步的細(xì)化。 那么，在正式的核查前，監(jiān)管部門會考慮哪些風(fēng)險(xiǎn)因素呢？ 風(fēng)險(xiǎn)因素總體來說，分為二大類，品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素，當(dāng)然，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)做為產(chǎn)生臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的主體也是屬于研發(fā)生產(chǎn)主體。 品種因素風(fēng)險(xiǎn)什么叫品種因素，品種簡單來說就是研發(fā)的藥物的歸類，按高，中，低的分類來規(guī)定相應(yīng)品種的風(fēng)險(xiǎn)。
總體來說，對于創(chuàng)新藥與改良型新藥，生物制劑， 中藥注射液及生產(chǎn)工藝的變更基本上歸類到高風(fēng)險(xiǎn)，其他的復(fù)雜劑型及特殊的化藥與中藥，生產(chǎn)工藝重大變更 做為中風(fēng)險(xiǎn)的主要考量?？紤]到從臨床研究中心的角度，如果中心接的品種按上類的歸類，則可以基本確認(rèn)自己負(fù)責(zé)的項(xiàng)目從品種的維度處于哪個(gè)風(fēng)險(xiǎn)級別。 研發(fā)生產(chǎn)主體風(fēng)險(xiǎn)研發(fā)生產(chǎn)主體包括參與藥學(xué)研制，藥理毒理學(xué)研究，臨床試驗(yàn)及生產(chǎn)制造的相關(guān)單位及機(jī)構(gòu)。如前所述，本文主要論述的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，即參與試驗(yàn)的醫(yī)院的風(fēng)險(xiǎn)，那么會有哪些風(fēng)險(xiǎn)是國家局關(guān)注的呢？
總體來看列的歸類，對于高風(fēng)險(xiǎn)的主要?dú)w納為紅線，生物等效性特殊種類及無經(jīng)驗(yàn)。其實(shí)從研發(fā)動機(jī)來看，生物等效性那條也是可以歸為紅線，即不要造假，不要觸碰法律的紅線。同時(shí)內(nèi)部主要有利益關(guān)系也相對列為中風(fēng)險(xiǎn)。 相對的，對于無經(jīng)驗(yàn)無論是申辦方無經(jīng)驗(yàn)還是研究機(jī)構(gòu)無核查經(jīng)驗(yàn)，這都是監(jiān)管要查的重點(diǎn)，這里的無經(jīng)驗(yàn)主要指的還是核查無經(jīng)驗(yàn)，即監(jiān)管當(dāng)局不清楚你做得怎么樣，當(dāng)然列為高風(fēng)險(xiǎn)。 另一個(gè)佐證就是綜合判斷這類，即使你之前有檢查沒有通過或有重大缺陷或怕被查，也未直接列入高風(fēng)險(xiǎn)，從另一個(gè)角度來看總體的監(jiān)管思路目前還是給臨床機(jī)構(gòu)留有一定的空間，但這個(gè)空間的靈活性也掌握在監(jiān)管當(dāng)局手中，對于此類的問題形成一定的威懾力。 當(dāng)然這里對于申辦方的啟示就是在于如果你的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)從開始到遞交NDA的時(shí)間少于3年，相對的選既往有過核查經(jīng)驗(yàn)的中心對于降低整體試驗(yàn)的核查分類風(fēng)險(xiǎn)是好處的。 綜合來看，原則上以品種因素和研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)因素風(fēng)險(xiǎn)情形較高的確定藥品注冊申請啟動注冊核查的風(fēng)險(xiǎn)等級。舉個(gè)例子，你的品種因素風(fēng)險(xiǎn)為高，研發(fā)生產(chǎn)主體合規(guī)為低，那你總的注冊核查風(fēng)險(xiǎn)等級仍為高，但如果你的品種因素風(fēng)險(xiǎn)為低，研發(fā)生產(chǎn)體的選擇就很重要，如果也為低，那你的總體的注冊風(fēng)險(xiǎn)則為低。 那風(fēng)險(xiǎn)的等級會有調(diào)整嗎？哪些情況調(diào)整？ 風(fēng)險(xiǎn)等級的調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)等級的調(diào)整可以見如下圖：  總結(jié)來說如下：
那么，如果總體核查風(fēng)險(xiǎn)為高的項(xiàng)目，核查中心會怎么選擇哪些研究中心呢，會怎么選呢？ 研究中心風(fēng)險(xiǎn)的評估在整體的核查風(fēng)險(xiǎn)確定后，還會根據(jù)藥學(xué)研制與生產(chǎn)現(xiàn)場、藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場啟動注冊核查的風(fēng)險(xiǎn)等級，分別按照不同比例啟動相應(yīng)注冊核查。就是說即使是整體的核查風(fēng)險(xiǎn)為高風(fēng)險(xiǎn)，但是具體在選擇藥物臨床試驗(yàn)現(xiàn)場時(shí)也會根據(jù)各個(gè)研究中心的風(fēng)險(xiǎn)等級判定結(jié)果，按比例啟動相應(yīng)的注冊核查。這時(shí)，高風(fēng)險(xiǎn)的研究中心非常容易被選中。 我國的研究中心的備案及核查情況怎么查詢呢？官方有個(gè)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺： undefined 里面包括了相應(yīng)的藥物與醫(yī)療器械備案的信息，如下所示：  一般來說，里面包括的檢查類型如下：
相對于整體的核查經(jīng)驗(yàn)而言，應(yīng)該主要包括注冊核查與日常監(jiān)督檢查。如圖所示，如果算上日常監(jiān)督檢查，此中心應(yīng)該屬于在近3年有過注冊核查與日常監(jiān)督檢查且無真實(shí)性及重大問題的中心。 申辦方能從中發(fā)現(xiàn)研究中心被檢查的日期，檢查類型與相應(yīng)的檢查結(jié)果，從而為可能的檢查的中心提供一些參考。 但這個(gè)數(shù)據(jù)庫可能存在一些問題，比如監(jiān)督檢查信息是否全面且最新的，監(jiān)督檢查信息中未列明注冊核查是哪個(gè)科室，事實(shí)上注冊核查一般均是針對科室的，同時(shí)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分類與分級也是細(xì)化到了科室，但這個(gè)信息從網(wǎng)站是看不出來的。 總結(jié)整體來說，國家局總體的策略已經(jīng)變成了基本風(fēng)險(xiǎn)的核查，這符合目前國際主流的大的趨勢，這有利于充分發(fā)揮核查資源，最大程度地發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的核查風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)我國的主要的核查風(fēng)險(xiǎn)體現(xiàn)思路主要還是基于品種與研發(fā)主體的合規(guī)及核查經(jīng)驗(yàn)維度，從中初步確定了相應(yīng)的核查風(fēng)險(xiǎn)。 但單就對一個(gè)臨床試驗(yàn)主體的研究中心而言，國際的其他國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)也都發(fā)展了相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)因素，單就對于一個(gè)臨床試驗(yàn)中心而言，中心的入組人數(shù)，中心重大方案違背數(shù)及方案違背數(shù)，研究中心的平均SAE數(shù)及AE數(shù)，研究中心的療效數(shù)據(jù)，研究者的承擔(dān)的臨床項(xiàng)目數(shù)，研究者既往的研究經(jīng)驗(yàn)等其實(shí)都可以做為相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因子，確定相應(yīng)的影響力，通過設(shè)立相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)模型，結(jié)合對風(fēng)險(xiǎn)模型實(shí)際的評估，不斷優(yōu)化，從而建立起適合我國國情的風(fēng)險(xiǎn)評估體系。比如FDA也正在與工業(yè)界的風(fēng)險(xiǎn)評估模型充分合作，從更加細(xì)化的維度來評估研究中心的風(fēng)險(xiǎn)，這也值得我們國家進(jìn)行借鑒。 |
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