12.29

知識分子

The Intellectual

圖源：pixabay

撰文 | 許俊才，上海醫(yī)藥臨床研究中心前副主任

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首創(chuàng)新藥（First in Class - FIC），是指使用全新的、獨特的作用機制來治療某種疾病的藥物。首創(chuàng)新藥的上市成功，意味著已在臨床試驗中證實了其具有可靠的療效以及可控的安全性，且能被大多制藥業(yè)主流國家的藥品監(jiān)管機構(gòu)批準（作者認為至少3個及以上國家的機構(gòu)批準，可包括：美國、中國、英國、德國、法國、意大利、荷蘭、瑞士、丹麥、瑞典、日本、印度等）。我國在內(nèi)卷和低水平的快仿上浪費了大量研發(fā)資源，而一味地搶仿賽道品種實際上也面臨著極高的風險。首創(chuàng)新藥的創(chuàng)新不單純是單個技術(shù)的創(chuàng)新，涉及社會國家的方方面面。要完善國家教育體系，特別是基礎(chǔ)教育；建立好國家鼓勵創(chuàng)新的制度；避免大規(guī)模的假創(chuàng)新項目；更加高標準重視藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

首創(chuàng)新藥（FIC）的暴利

和美國的霸主地位

首創(chuàng)新藥一旦研發(fā)成功，可以享受高價定價的權(quán)利，結(jié)果目前世界上出現(xiàn)天價的藥物，最貴的5種藥品如下：

Fierce Pharma 2023 年最貴藥物報告整理

然而，不是每個首創(chuàng)新藥都可以獲取暴利。事實上正相反，大多首創(chuàng)新藥的上市獲批并不意味著商業(yè)上的成功。附表1中的最貴的藥品，均屬于罕見病病種藥品，用于特定個體患者上進行的治療。本身適用病人數(shù)量就少，又不具備推廣性，沒有足夠的受眾為其買單,因此商業(yè)上，無法取得利潤，甚至出現(xiàn)虧損。

目前，商業(yè)上能賺錢的藥品，基本被國際藥企巨頭掌控著。因為它們能壟斷整個疾病領(lǐng)域，并具有龐大銷售團隊，其體量足以影響國家的醫(yī)保談判價格。據(jù)最新消息：美國著名制藥商默沙東的2023年第三季度財報顯示，其帕博利珠單抗（商品名為:Keytruda即K藥–抗腫瘤藥），銷售額高達184.03億美元，同比增長18.8%。至今已超越前藥王H藥，成為2023年的新藥王。[1]

前藥王是美國制藥商艾伯維的阿達木單抗（商品名修美樂-Humira即H藥–抗體藥物治療類風濕關(guān)節(jié)炎等免疫類疾病)，其銷售額達212.37億美元。H藥是制藥業(yè)商業(yè)成功的傳奇：它2012年以92.65億美元的銷售額，正式取代輝瑞公司的立普妥（Liptor–降血脂藥）后，坐穩(wěn)“藥王位”整整10年，靠該藥的銷售讓艾伯維持續(xù)躋身全球藥企TOP10。[2]

首創(chuàng)新藥的夢幻暴利，誘惑著世界制藥業(yè)，甚至影響著國家的經(jīng)濟發(fā)展方向。在巨大的經(jīng)濟利益刺激，不僅加劇了制藥公司間的競爭，更促使每個經(jīng)濟大國把發(fā)展生物醫(yī)藥成為其社會發(fā)展和經(jīng)濟發(fā)展的重要領(lǐng)域。為此，近些年各國為發(fā)展其生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，紛紛推出了相應(yīng)的國家規(guī)劃，以便在競爭中勝出。

例如，美國2016年制訂并通過了《21世紀治愈法案》，為未來的生物醫(yī)藥發(fā)展制定了國家政策法律基礎(chǔ)。為使美國的新藥研發(fā)保持領(lǐng)導地位，美國政府對新藥的研發(fā)投入更是其他國家無法比擬。2023年4月JAMA 健康論壇刊文中提到了美國的國家健康研究所（National Institute of Health -NIH）對美國新藥研發(fā)的貢獻。從2010年至2019年，統(tǒng)計了美國FDA批準的356個藥物，其中354個都有NIH的支持（99.4%）。兩款沒有支助的產(chǎn)品為（一種螯合物chelating agent 和一種滲透性瀉藥 osmotic laxative）；10年之間NIH總共花費1870億美金用于藥物作用靶點的基礎(chǔ)性研究和產(chǎn)品的應(yīng)用研究。[3]因此，在財政的扶持下，美國仍在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中處于世界的領(lǐng)先霸主地位。據(jù)統(tǒng)計，2021年全球有84種新活性物質(zhì)（NAS）上市，創(chuàng)歷史新高，而美國是其中上市新藥數(shù)量最多的國家，共上市了72種 NAS，44種（超過60%）被美國FDA評定為“首創(chuàng)新藥”，超過一半以上的NAS（40種）獲得FDA孤兒藥資格認定，用于治療罕見病。[4]

研發(fā)首創(chuàng)新藥的困難

首創(chuàng)新藥雖然充滿著暴利的誘惑，但它也是帶刺的玫瑰花，外行人少有人知道其研發(fā)存在的高風險。早在2012年，有研究人員提出制藥業(yè)的反摩爾定律：即統(tǒng)計1950-2010年間的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)，每10億美元的藥物研發(fā)費用投入，獲得的美國FDA批準的新藥數(shù)量不斷在減少，大約每9年減半（反過來說就是：大約十年，其研發(fā)費用接近翻倍的速度在增加）。[5]

全球生物技術(shù)行業(yè)組織BIO、Informa Pharma Intelligence聯(lián)合QLS發(fā)布的報告顯示，2011年至2020年的十年間，9704個藥物研發(fā)項目中，最后經(jīng)過FDA批準上市的平均成功率約為7.9%。

2023年4月，JAMA 健康論壇文中提到，NIH花費于一個成功靶點的費用已經(jīng)高達平均29億5千6美金。

一個首創(chuàng)新藥，往往是基于一個新的醫(yī)學發(fā)現(xiàn)或新理論。為了證明這個新生物醫(yī)學的理論，其基礎(chǔ)研究和臨床試驗驗證往往要花耗數(shù)年或數(shù)十年的時間。經(jīng)過檢驗的理論成立后，又要落實到能生產(chǎn)出質(zhì)量可控，療效確定，副作用少的高標準產(chǎn)品又是一段探索的過程。在此之后，該產(chǎn)品還要經(jīng)過所在國家的藥物監(jiān)管機構(gòu)的專家們審查批準。因此，一個成功案例的出現(xiàn)，往往都是這個治療領(lǐng)域新的探索一部分。人類歷史上出現(xiàn)的一些首創(chuàng)新藥發(fā)明者們都成功獲得諾貝爾醫(yī)學獎。

青霉素、PD-1、mRNA疫苗、青蒿素……歷史上經(jīng)典的幾個偉大的首創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)，無不經(jīng)歷著巨大的艱辛，有個人機遇的沉浮或是舉國之力的傾注，從初步的科學發(fā)現(xiàn)到最終用于醫(yī)治患者往往長達二十年之久。這種劃時代的首創(chuàng)藥的研發(fā)成功，它們可以給人類的健康帶來劃時代的影響，但是，它們充滿著各種不可控性，人們對首創(chuàng)新藥的追求，顯得有些無奈：“Innovation is not the product of logical thought, even though the final product is tied to a logical structure”一個外國專家道出其中的奧妙。 翻譯的意思即：”創(chuàng)新不是由邏輯思維帶來的，盡管最后的產(chǎn)物有賴于一個符合邏輯的結(jié)構(gòu)?！?/span>

如同美國哲學家威廉·詹姆斯的總結(jié)：“每個發(fā)現(xiàn)都要經(jīng)歷三個階段：當它首次公布時，人們認為這是不正確的。不久之后，當事實如此明顯以至于他們無法再否認時，他們認為這并不重要。此后，如果它的重要性變得足夠明顯，人們又會說，無論如何，這不是新的發(fā)現(xiàn)。”

首創(chuàng)新藥的世界競爭，

中國選手的憂患

目前中國創(chuàng)新藥中，行業(yè)共識的分類可以如下幾種：

1）首創(chuàng)新藥（First-in-class），罕見,青蒿素算一個,或者說近幾十年里沒有；

2）同類最優(yōu)（Best-in-class），極為少見，樂觀點百濟神州的澤布替尼，南京傳奇的西達基奧侖賽可以算此類；

3）優(yōu)化模仿（Me-better），也少；公平觀點百濟神州的澤布替尼，南京傳奇的CAR-T產(chǎn)品“西達基奧侖賽”可以算此類；

4）快速模仿（Fast follow），國內(nèi)大部分的創(chuàng)新屬于此類，已經(jīng)成為內(nèi)卷重災(zāi)區(qū)

5）仿不如（Me-below），中國有眾多的小企業(yè)，行業(yè)專家大多認為這些藥企的仿制水平遠遠達不到國際公司的標準，出來的產(chǎn)品質(zhì)量令人堪憂

總結(jié)一句話，中國目前的問題是在做相對低水平的創(chuàng)新藥研發(fā)。

近5年，以PD-1/PD L1為代表的熱門靶點，中國竟然吸引了幾十幾家藥企開發(fā)，一時間，數(shù)百項臨床試驗同質(zhì)化的臨床項目和研發(fā)一度在進行。這兩年GLP-1類減肥藥成為近年熱點，結(jié)果類似諾和諾德原研藥利拉魯肽，中國藥品審評中心收到的申請IND至少13家國產(chǎn)生物類似藥類似原研藥司美格魯肽也有8家國產(chǎn)生物類似藥。如果順利，它們都可能在2025年左右上市。[6]

這種內(nèi)卷和低水平的快仿將大量浪費中國的研發(fā)資源，目前，新藥臨床試驗的成本大幅增長，以腫瘤臨床試驗為例：完成1例患者的I期臨床試驗的費用，僅僅是直接花在醫(yī)院方面的研究費用都在20萬元至30萬元/例的水平；由于入組腫瘤患者的競爭，現(xiàn)在腫瘤患者竟然成為臨床研究中最稀缺的資源?，F(xiàn)今市場已經(jīng)達到瘋狂的程度：1例合格腫瘤患者的推薦招募費用可以炒到4-5萬人民幣或者更高；最終完成1例腫瘤患者的III期臨床試驗費用普遍在30萬元/人以上。類似情況還在罕見病研究領(lǐng)域，許多研發(fā)藥企認為罕見病創(chuàng)新申請可以獲得監(jiān)管機構(gòu)的快速批準，大家為進度，同樣行業(yè)中形成內(nèi)卷競爭，結(jié)果一些罕見病的臨床試驗費用同樣達到數(shù)十萬元。

沒有首創(chuàng)新藥的基礎(chǔ)，過多的搶賽道的跟風，影響中國創(chuàng)新的聲譽，同時面臨不可預計的風險。

由于我們自身根源上缺乏基礎(chǔ)上的創(chuàng)新，大多的創(chuàng)新藥的科學家又為留學海外，曾在跨國藥企工作多年的人員，這樣過多同靶點的仿首創(chuàng)新，結(jié)果常常會使外國專家誤解，認為中國學者有剽竊專利之嫌。過去幾年有幾起華裔科學家被大藥企起訴的案例。

即使百濟神州的澤布替尼，有完整的專利權(quán)的產(chǎn)品，2023年6月13日，艾伯維（AbbVie）旗下Pharmacyclics公司在特拉華州地區(qū)法院提起訴訟，指控該藥侵權(quán)了其US11672803專利。消息一出，百濟神州A股、H股股價大幅下跌超過10%，目前此案還在訴訟中。[7]

再者，由于是搶賽道品種，市場上的風吹草動都會帶來市場徹底巨大變化，近期中國一些創(chuàng)新藥品品種被國際賣家退貨。例如：2015年9月，恒瑞醫(yī)藥以總交易價值7.7億美元將其PD-1抗體SHR-1210（卡瑞利珠單抗）境外權(quán)益出售給Incyte公司，實現(xiàn)了中國創(chuàng)新生物藥的首次海外授權(quán)，該筆授權(quán)協(xié)議在2018年就被Incyte終止。之前，天境生物研發(fā)CD47被艾伯維“退貨”。2021年1月11日，百濟神州替雷利珠單抗對諾華的交易授權(quán)總額超22億美元，首付款也高達6.5億美元，刷新了歷年中國創(chuàng)新藥交易總額和首付款記錄。但是到了2023年，諾華就已退回權(quán)益。2023年迄今為止，已經(jīng)有多款國產(chǎn)創(chuàng)新藥管線被退貨。[8]

搶仿賽道品種實際面臨的風險極高，筆者在1997-1999年間曾經(jīng)在印度的南新制藥（Ranbaxy）經(jīng)歷過。當年，輝瑞公司開發(fā)著一個稱之為第四代的喹諾酮產(chǎn)品：曲伐沙星（Trovafloxacin），具有成為重磅潛質(zhì)的產(chǎn)品，而且這個產(chǎn)品輝瑞公司1998年開發(fā)成功得到FDA批準，可是，該藥的毒性在產(chǎn)品上市后才表現(xiàn)出來，特別是其肝毒性，結(jié)果有數(shù)例患者死亡，美國FDA及時發(fā)現(xiàn)后，就終止其上市。結(jié)果，許多在做仿其專利的產(chǎn)品國內(nèi)國外公司的投入都付之一炬。

實際上，首創(chuàng)新藥的風險極高，許多不知的風險都是在上市后才暴露出來，以為跟就安全的思維，實際是自欺欺人。美國FDA 2023年12月6日，發(fā)布公告表示，正在調(diào)查CAR-T細胞療法是否會在極少數(shù)情況下導致淋巴瘤（一種血癌）。消息一出，整個細胞治療行業(yè)處于危機之中。受FDA監(jiān)管的要求，港股中的科濟藥業(yè)的幾個在美國進行中的臨床試驗被要求暫停，結(jié)果13日其股價遭遇重挫，盤中一度跌超 35%，截至收盤下跌 30.4%。[9]

首創(chuàng)新藥的批準，

一種國際科學競爭的挑戰(zhàn)

能否給予批準一個首創(chuàng)新藥，對每個國家的藥品審評審批機構(gòu)來說，是一個非常具有科學挑戰(zhàn)的決策。它要求這個國家的藥品審評審批專家必須具備國際最前沿的科學知識判斷力，同時專家組要有各種審評審批的科學指標和流程來批準或否定該產(chǎn)品的上市申請。批準的過程甚至要世界范圍內(nèi)公開，透明。讓申請人心服口服地接受評判結(jié)果。同時，讓世界的其他同行直播式地知曉評判的公正性和科學性。目前，這種首創(chuàng)新藥的批準過程，已經(jīng)成為人類世紀大事件的審理直播。

當今，能夠做到如此審評審批的國家不多，美國FDA是其中之一，因此，這也是為什么美國能首創(chuàng)新藥眾多的原因，因為，大多國家已經(jīng)認可，F(xiàn)DA的這個批準流程值得信任。也是這個原因，任何首創(chuàng)新藥沒有被美國FDA批準，基本沒有資格成為首創(chuàng)新藥。

我們國家要成為國際首創(chuàng)新藥的新軍，中國的藥品審評審批機構(gòu)的建設(shè)，任重而道遠。

40年的努力，中國經(jīng)濟如此騰飛，但是，我們少有首創(chuàng)新藥批準。曾經(jīng)有兩個首創(chuàng)新藥批準，結(jié)果引發(fā)了不小的爭議。

第一個案例是2003年，當時的國家藥品監(jiān)督管理局批準了重組人p53腺病毒注射液，由正常人腫瘤抑制基因p53 和改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成，此藥由“海歸博士”彭朝暉在深圳成立賽百諾公司生產(chǎn)（商標名：“今又生”/Gendicine）。批準之后，引起了全世界的廣泛關(guān)注，被譽為“基因研究和生物高技術(shù)領(lǐng)域新的里程碑。[10]

然而，也是那時候，國際上幾個同類產(chǎn)品的臨床試驗先后出現(xiàn)問題，美國和法國先后停止這類在研產(chǎn)品的研發(fā)。這樣的批準能力令國際對當時的中國藥監(jiān)的管理水平表示詬病。今又生的臨床試驗質(zhì)量，藥監(jiān)的審批標準都曾受到國際著名學術(shù)期刊Science和Nature Biotechnology的質(zhì)疑。[11，12]

第二個案例是 2019年11月，國家藥監(jiān)局批準甘露特鈉（GV-971）有條件上市，用于治療輕度至中度老年癡呆（AD）患者，是中國第一款針對AD的原創(chuàng)新藥。批準消息一出，國內(nèi)國外一遍質(zhì)疑聲浪。最為引入關(guān)注的是饒毅。為此，2020 年 7 月 6 日，饒毅在期刊 Cell Research 發(fā)表對971藥物的發(fā)明者耿美玉及團隊發(fā)表的關(guān)于「GV-971」的所有研究文章表示了質(zhì)疑。2020年7月14日，饒毅教授在其公眾號上發(fā)表《評耿美玉等有關(guān) GV-971 的回復》，再次對「GV-971」的作用機制進行了批駁。

為此，耿美玉把饒毅教授以名譽侵權(quán)為由告上法庭。結(jié)果，2021 年 12 月，一審駁回原告耿美玉的訴求，并稱饒毅的質(zhì)疑屬于科學范疇里的爭論，鼓勵真理越辯越明。耿美玉不服判決，再上訴，2023年7月，上海市第一中級人民法院二審再次駁回了耿的上訴，維持原判。[13,14]

裁判的水平?jīng)Q定了比賽的精彩程度以及科學、公正公平。特別，一種首創(chuàng)新藥的批準，關(guān)乎大眾的生命健康。建立一個具有國際水準，能承擔保護中國人民健康的審評審批藥監(jiān)機構(gòu)也是我們國家創(chuàng)新發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。

筆者認為中國的首創(chuàng)新藥之路才算啟程。我們必須謹慎對待各種首創(chuàng)新藥，以敬畏的科學精神來積極投入世界創(chuàng)新的競爭浪潮中。作為參與首創(chuàng)新藥這個職業(yè)的工作者，我們面對各種科學實驗，每個研究記錄和試驗流程，必須及時、真實書寫。

與所有首創(chuàng)新藥同行們共勉！

筆者敬畏所有FIC新藥的工作者們：“首創(chuàng)新藥的科學工作者的每一天的研究工作如同宇航員一樣乘坐在宇宙飛船里，飛行到萬里外的月球或火星，去探索獲取人類健康的靈丹妙藥”。每次FlC航行旅程充滿著各種風險和面臨著各種不確定性，希望投資者，F(xiàn)IC參與者，必須深刻理解FIC旅程中的困難，只有互相理解彼此，尊重每一方的利益，同心協(xié)力，配合好，才能完滿成功FlC的航游。

致謝感謝萬鳴，許凱文在作者撰寫中給予的文獻查詢和文章文字審閱的幫助和支持。

參考文獻：

[1]趙言午：艾伯維終于反擊,2023-12-14藥智網(wǎng)

https://mp.weixin.qq.com/s/c8ahkYAOqVkbv6_ebQV5mQ

[2]知乎https://zhuanlan.zhihu.com/p/639331483

[3]Ekaterina Galkina Cleary, PhD; Matthew J. Jackson, PhD; Edward W. Zhou, PharmD; Fred D. Ledley, MD：Comparison of Research Spending on New Drug Approvals by the National Institutes of Health vs the Pharmaceutical Industry, 2010-2019，JAMA Health Forum. 2023;4(4):e230511. doi:10.1001/jamahealthforum.2023.0511 April 28, 2024

[4]前沿視點· VIEW POINT ，2021年全球醫(yī)藥研發(fā)全景回顧 2022年4月刊

[5]Richard Jones and James Wilsdon：The Biomedical Bubble ，Why UK research and innovation needs a greater diversity of priorities, politics, places and people ，July 2018

[6]創(chuàng)新藥沒有根原創(chuàng)阿基米德君阿基米德Biotech 2023-02-19 21:41 發(fā)表于重慶https://mp.weixin.qq.com/s/8bDsXs3IveQz5C7tLBMskQ

[7]退貨率80%的國產(chǎn)PD-1

原創(chuàng)時光生物制藥小編 2023-09-26 09:20 發(fā)表于上海

https://mp.weixin.qq.com/s/6V0HyItZ6ZuYSTTnPNZWUA

[8]假的中國創(chuàng)新藥退貨潮

原創(chuàng) Kris. 瞪羚社 2023-09-25 18:45 發(fā)表于廣東