何如意博士

DIA蘇州演講

       10月24日下午，DIA中國第二屆藥物研究創(chuàng)新會議開幕式全體大會在蘇州希爾頓逸林酒店逸林廳召開，500多位創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域的專家學者、專業(yè)人員和媒體參加了會議。其中一位最值得關(guān)注的人物是，今年7月剛剛加入國家食品藥品監(jiān)管管理總局審評中心（CFDACDE）擔任首席科學家的何如意博士是本屆大會的第一位主旨演講嘉賓。

何如意博士履歷

此次，他概述了美國創(chuàng)新藥臨床試驗申請（IND）的流程，并介紹了CDE將要開展的審評審批改革，改成審評審批改革。

何博士介紹，F(xiàn)DA審評員非常重視最初的IND審批，必須在30天內(nèi)給出審評結(jié)果，并且不收取IND申請費用，以鼓勵企業(yè)開展臨床試驗。

不僅如此，F(xiàn)DA還設(shè)立了一些加速審批的路徑，包括針對嚴重性疾病的快速通道（FastTrack），有顯著臨床療效數(shù)據(jù)的突破性療法（BreakthroughTherapyDesignation，BTD），使用替代治療的有條件批準路徑加速批準（AccelerateApproval），以及將審評時間從標準的10個月縮短到6個月的優(yōu)先審評（PriorityReview）等。另外，為鼓勵制藥企業(yè)開發(fā)罕見病藥物，F(xiàn)DA還設(shè)立了加速審批券（PriorityReviewVoucher，PRV），并允許企業(yè)轉(zhuǎn)讓出售加速審批券獲利。

回到中國，何如意博士表示，目前CFDA和CDE正在設(shè)法在中國建立IND動態(tài)審評和動態(tài)監(jiān)管。一方面允許企業(yè)持續(xù)不斷補充申報資料，另一方面監(jiān)管機構(gòu)也要在需要的時候中止出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的臨床試驗。

何博士還說道，CDE希望建立新的IND審評體系，與企業(yè)高效地溝通交流，并建造一支綜合審評團隊，在監(jiān)管審評的同時指導企業(yè)的臨床試驗設(shè)計和藥物研發(fā)。在團隊建設(shè)方面，CDE將從美國FDA引入項目管理人的理念，協(xié)調(diào)多學科，開展綜合審評，提高審判的質(zhì)量和速度，而不僅僅是單獨的團隊審評。最近CDE已經(jīng)招聘了200多人，預計今年底，加上外聘人員，專業(yè)審評團隊將達到600人。

近期CDE做了不少工作促進新藥研發(fā)。何博士介紹，未來CDE將發(fā)布指南，明確各期臨床試驗的技術(shù)要求，并對審評的工作流程進行再制定，今后與企業(yè)的交流會越來越多。預計幾年將完成并發(fā)布50個工作指南。

關(guān)于臨床試驗申請審批時間和審批積壓的問題，何博士表示，CDE正著手將目前串聯(lián)的審評方式改成并聯(lián)的方式，同期同步開展審批，縮短等待期。此外，總局之前發(fā)布的19號文也明確列出了創(chuàng)新藥優(yōu)先審評審批的范圍。當然，目前CDE的主要任務(wù)還是解決積壓。何博士介紹，今年CDE的目標是完成11000件審評任務(wù)，在此同時已經(jīng)開展了約1003個品種的而優(yōu)先審評。希望能在2018年解決目前的積壓。

最后何博士還提到，CDE希望能夠近期完善國內(nèi)有條件批準上市的條件。

錄音文字稿

 如何完善我們國家的藥品審評規(guī)范？如何進一步促進我國新藥的研發(fā)？美國FDA關(guān)于新藥研發(fā)好的政策，哪些可以借鑒？并介紹到中國來，促進我們國家新藥的研發(fā)，現(xiàn)有很多研發(fā)型企業(yè)，把我們國家新藥研發(fā)的好政策介紹給我們蘇州園區(qū)，介紹我們國家CDE的一些想法一些改進，新藥研發(fā)或促進新藥研發(fā)的一些政策。

        首先美國新藥臨床試驗申請（IND），也就是我們國家的臨床申請批件，在美國申請IND，最初的IND申請是有時間限制的，30天的時間，美國IND需要審評需要審批，對最初的這個IND審批是非常重視的，要求我們30天之內(nèi)必須要有審評結(jié)果，審評報告可以60天出，如果因為廠家或?qū)嶒灧桨赣行枰薷牡牡胤剑恍薷牟辉试S進行的話，必須在30天之內(nèi)與企業(yè)進行溝通交流，在美國做IND審評審批都是一個團隊，在審批審查的過程中如果發(fā)現(xiàn)了一些不允許或者危險的事情出清，會及時終止臨床試驗（Clinical  Hold），這些都是由一個審評團隊來做的。我們一期臨床試驗主要評估安全方面，2期和3期臨床不僅評估安全性同時還要評估有效性，或者說按照你所設(shè)計的臨床方案去實施的話，如果不能達到預期的效果，我們也不會鼓勵你去做這樣的臨床試驗，因為有一些我們中國的廠家可以將一期臨床放在中國來做，二期臨床在中國來做，可以直接到美國做臨床三期試驗，這種事情其實很多見，在美國做IND申請我們在美國的FDA是不收費,理由為了促進大家去做這個臨床試驗，如果沒有臨床試驗以及臨床試驗結(jié)果根本就談不上去評估這個藥物的有效性和安全性，所以鼓勵企業(yè)做臨床試驗。

        第二個介紹的是快速通道申請（Fast track designation），這個入選條件非常簡單，就是用于治療嚴重性疾病，定義可能有很多和我們在中國不一樣，除了傳統(tǒng)的腫瘤、心臟病這一類，我們更注重的是一些能夠影響病人日常的功能性一些疾病，都算作嚴重性疾病，我在美國FDA長期負責胃腸道消化道新藥的審評審批，例如術(shù)后腸麻痹、腸易激綜合征（IBS）也算作嚴重性疾病，目前沒有明確的治療效果的這些疾病都算嚴重性疾病。 另一個入選條件就是如果動物實驗的結(jié)果能證明這個藥有效，或者再往前一點如果一個理論上一個推算如果這個藥成功之后能夠治療這個嚴重性疾病的話，我們都可以入選到這個Fast track，它的好處就是要與我們審評團隊進行溝通，我們審評團隊要幫助企業(yè)進行臨床試驗的設(shè)計，幫助企業(yè)進行藥物的研發(fā)以及臨床的開發(fā)，另一個好處滾動性遞交（Rolling review），如果部門的材料已經(jīng)結(jié)束了，化學合成部分結(jié)束了可以遞交該部分，藥理毒理部分結(jié)束了可以遞交該藥理毒理部分，我們進行審查給予一個反饋，如果最終臨床試驗數(shù)據(jù)證實藥物的確比目前現(xiàn)有的這些治療手段好的話，我們會在臨床上市申請過程中批準一個加速審評的要求，這個不是自動的，要在上市前看臨床數(shù)據(jù)如何，進入Fast track不一定最終進入到加快審評。

       突破性療法(Break through designation)自2012年開始，都是IND早期的，好處都是加強于FDA審評團隊的溝通，要求Fast track是有動物實驗的數(shù)據(jù)能證實就可以，而此療法要求有人體試驗的數(shù)據(jù)，來證明能夠顯著改善臨床的指標，好處是進一步強化FDA審評團隊要與企業(yè)進行強化指導,并且承諾領(lǐng)導要參與，強化領(lǐng)導的參與，在美國與審評團隊溝通交流是非常重要的，加強中國FDA與企業(yè)的溝通、交流。

       加速批準（有條件批準）Accelerate approval是在臨床試驗設(shè)計這個階段，剛才我們講的是在IND階段，通過臨床實驗設(shè)計來縮短整個藥物的研發(fā)，舉例胃腸道藥物，治療胃潰瘍，用臨床指標治療胃潰瘍，選用的指標是胃出血、胃梗阻，這樣的臨床實驗大約需要2年時間，大約4000病人，但是換個角度換個思維，為了治療這個潰瘍病選用一個替代指標，選用胃窺鏡去檢測胃粘膜的潰瘍，然后用這個最為終端的替代指標，大約需要兩個月的時間，用200個病人就能做完，所以說這個是非常有效的方法來縮短整個藥物的研發(fā)，所以不要常常說進入了2期、臨床3期，可能你的23期與別人會有相當大的不一樣，這就是研發(fā)的一個技巧，但是是有條件的，必須要與FDA審評團隊溝,FDA認可該實驗方案，否則可能就是浪費時間，如果沒有替代指標或替代指標與臨床終指標它倆沒有認證的現(xiàn)狀關(guān)系，需要做一個確認性臨床，那么說如果藥物已經(jīng)批準上市，同時來做臨床，目的是提前把一個好的有效的藥物拿到市場上，早造福與病患。你需要做什么？在藥物被批準前（有條件批準前），做確認性臨床，為什么要這個時候做，因為以前批準后承諾在做，非常難開展藥品已經(jīng)上市，病人不愿再以50%的機率入選到對照品中。另一個條件，確認性臨床試驗效果不好，會把藥自動撤銷；

       加快審評，新藥商場上市申請（NDA）階段，從典型的標準的10個月審評縮短到六個月，提前四個月，入選標準還是治療嚴重性疾病，這個的要求比送交FDA上市申請的時候來批注申請，看批的藥物能夠顯著提高安全性或有效性，如果是，會加速批準。我們有一個加快審評券，F(xiàn)DA是為了促進企業(yè)做臨床試驗。必須把一切都準備好！

中國的IND如何去做？

一、建立完善我國新藥臨床試驗申請審評體系

1.動態(tài)審評

2.動態(tài)監(jiān)管

3.有效溝通，企業(yè)與監(jiān)管部門有效溝通

二、綜合審評團隊的建設(shè)

        這個建立不僅能做到監(jiān)管與審評，還能做到指導企業(yè)進行臨床開發(fā)，指導臨床試驗的設(shè)計，中國的企業(yè)多達5000多家，開發(fā)新藥很多，但是大家對監(jiān)管和臨床設(shè)計知道的并不是很多，這個團隊的建設(shè)不是很完整，大家研發(fā)能力都很強，目前中國的現(xiàn)狀需要CDE進行幫助來扶持大家把臨床試驗的設(shè)計和研發(fā)過程更加完整的做，監(jiān)管和服務(wù)并進的理念，企業(yè)與監(jiān)管部門都是為了把好藥盡快的造福于老板姓，研發(fā)過程中目標是一致的。

     在團隊建設(shè)中要引進項目管理人協(xié)調(diào)的理念，在美國引用了幾十年，綜合多個學科一起綜合審評，有利于提高審評質(zhì)量和審評速度，而不是目前這種垂直的、單獨的團隊的審評。招聘，培訓專業(yè)的審評人員。

三、明確新藥臨床試驗申請分期技術(shù)資料要求

      另一個促進我們新藥的研發(fā)我們要明確分期技術(shù)要求，尤其是新藥的早期的研發(fā)，一期臨床試驗到底需要什么樣的藥理毒理支持，到底需要化學的合成的什么程度來支持臨床一期的臨床試驗，這些都要明確；我們準備臨床一期二期三期的技術(shù)要求要與國際接軌，這樣中國自己的企業(yè)可以一套資料同期同步的申請國內(nèi)和國外，同時這一套資料這個技術(shù)要求也有利于國際多中心，大樣本臨床試驗同期同步的落戶中國，可以同期做這個臨床試驗。中藥要制定我國自己的中藥民族藥標準，把民族藥做起來。一期臨床試驗指南草案已公布征求意見；階段技術(shù)要求透明，企業(yè)有規(guī)可依；階段技術(shù)要求明確，審評員審評尺度一致，減少分歧與爭議。

四、審評細則工作流程制定

     制定之后，我們CDE的不同部分要求一致，目前制定完成了CDE會議的流程規(guī)范，以后同企業(yè)的交流越來越多，提高交流的效率和質(zhì)量，要求審評的團隊在進行溝通交流之前認真研讀送交的報告，自己開會確定如何將意見反饋給企業(yè)，提高會議討論效率，會議交流是雙向的，企業(yè)也需配合做足準備：減少介紹，如題討論，參會專業(yè)人員對口討論。另一個在做的就是將審批審批技術(shù)要求要公開透明，發(fā)布技術(shù)要求指南，明確技術(shù)要求；開辦研討會，培訓班；公開專家咨詢會，論證會，明確適應(yīng)癥的試驗設(shè)計要求。減短新藥臨床試驗申請的審評時間，1.創(chuàng)新藥物計劃由總局統(tǒng)一受理，誰審評誰受理，減短省局受理時間；2.通過溝通交流會來提高送交的質(zhì)量，如果不符合條件，通過溝通交流會明確告知不符合條件，可能就不用送交申請，待補充完整之后再嘗試，送交上來的資料的質(zhì)量會提高。在此基礎(chǔ)上建議在新藥臨床試驗申請遞交CDE同時，同時送交倫理委員會，人類遺傳辦公室，如需要還需送中檢院、檢查中心等，將串聯(lián)審評改成并聯(lián)審評，同時同期同步審查，減短總體進入臨床試驗的等待時間；3.建立晚上項目管理員協(xié)調(diào)的多學科同步審評制度；4.限定CDE的審評時間？縮短CDE的審評時間，CDE和企業(yè)都有責任，企業(yè)也需提高遞交資料的質(zhì)量，也會減少很多的時間，需要大家的共同努力，達到這一目標。

完善中國的新藥研發(fā)快速通道-優(yōu)先審評

一、目前省局已發(fā)布19號文件（加快具有臨床價值的新藥和臨床急需仿制藥的研發(fā)上市，解決藥品注冊申請積壓的矛盾），該文件明確列出了優(yōu)先審評審批的范圍，具有明顯臨床價值，符合下列之一的藥品注冊申請：

1.未在中國境內(nèi)外上市銷售的創(chuàng)新藥注冊申請；

2.轉(zhuǎn)移到中國境內(nèi)生產(chǎn)的創(chuàng)新藥注冊申請；

3.使用先進制劑技術(shù)、創(chuàng)新治療手段、具有明顯治療優(yōu)勢的藥品注冊申請；

4.專利到期前三年的藥品臨床試驗申請和專利到期前一年的藥品生產(chǎn)申請；

5.申請人在美國、歐盟同步申請并獲準開展藥物臨床試驗的新藥臨床試驗申請；在中國境內(nèi)用同一生產(chǎn)線生產(chǎn)并在美國、歐盟藥品審批機構(gòu)同步申請上市且通過了去現(xiàn)場檢查的藥品注冊申請。

6.在重大疾病防治中具有清晰的臨床定位中藥(含民族藥）注冊申請。

7.列入國家重大科技專項或國家重點研發(fā)計劃的新藥注冊申請。

二、優(yōu)先審評審批的程序

1.申請：CDE網(wǎng)站經(jīng)“申請人之窗”提交申請及理由；

2.審核：專家審核論證，結(jié)果品種公示5日。無異議的即優(yōu)先進入審評程序；有異議的，10日內(nèi)另行組織論證會后作出決定并通知各相關(guān)方；

3.審評：30內(nèi)溝通交流；

4.報送：5日內(nèi)完成綜合審評報告，3日內(nèi)報送；

5.審批:10日內(nèi)作出審批決定。

有關(guān)我們國家有條件批準上市的想法，19號文章中是規(guī)定了有條款：在合理預測或判斷臨床效果的情況下允許在完成三期確認性臨床試驗前，有條件批準上市，在探索中國的有條件批準上市，但實施起來很困難，目前正在組織團隊細化，希望能夠把這個工作完善。爭取2018年把積壓解決，按規(guī)定實現(xiàn)審評審批，把CDE做成國內(nèi)國際認可的權(quán)威性的審評機構(gòu)。