 作者：V 昨天的文章中，論壇超級版主鷹版為大家?guī)砹舜_診晚期肺癌我們該怎么做。（詳情點擊《確診晚期肺癌后怎么辦，鷹版帶你快速進入狀態(tài)》閱讀）今天咱們繼續(xù)來聊聊中晚期肺癌的治療。 大部分患者朋友，在剛確診肺癌時，首先想到的就是手術(shù)切除，畢竟切除在一定程度上意味著“能治”甚至是“治愈”。 但對于一些中晚期的肺癌患者來說，手術(shù)彷佛是一個兩難的抉擇，一方面，他們渴望根治性手術(shù)帶來的“生命曙光”；另一方面，他們又總在隱隱擔憂：“都中晚期了，做手術(shù)還有用嗎？”那么，中晚期非小細胞肺癌（NSCLC，Non-Small Cell Lung Cancer）患者到底要不要做手術(shù)呢？今天，我們就來聊聊手術(shù)那些事兒。 對于有明確手術(shù)指征的， 建議手術(shù)！ 根治性手術(shù)是肺癌的主要治療手段，是目前臨床治愈肺癌的重要方法，主要適應(yīng)人群是早期患者，也就是TNM分期中的期Ⅰ和Ⅱ期患者；但對于部分分期較早的中期（ⅢA和ⅢB期）患者來說，有時也可以搭上手術(shù)的“順風(fēng)車”，成為中期肺癌當中的“幸運兒”。 那么，哪些中期肺癌患者能夠爭取到手術(shù)機會呢？ 雖然指南中對可切除的Ⅲ期患者做出了明確的判定，但從現(xiàn)實的角度來說，這種評估十分復(fù)雜，需要多個科室的醫(yī)生聯(lián)合決策，從腫瘤的大小、部位、淋巴結(jié)、侵犯情況等多個維度進行判斷，并且結(jié)合患者的全身狀況、既往史等其他因素，綜合評估手術(shù)機會與風(fēng)險。 但是有一點是可以明確的：手術(shù)是可能完全治愈肺癌的重要手段，而Ⅲ期非小細胞肺癌的異質(zhì)性很強，進展速度快，所以只要醫(yī)生明確建議您進行手術(shù)，不要過度猶豫，要知道兵貴神速，多一份猶豫，就會多一份危險。 當然，對于中期肺癌患者來說，手術(shù)并不是一勞永逸的事情，雖然根治術(shù)可以切除原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，但是可能還存在一些“漏網(wǎng)”的癌細胞，它們潛伏在血液中，伺機而動，隨時準備卷土重來。所以，即便是進行了根治性切除，也可能需要接受術(shù)后的輔助治療，比如放療、化療、靶向治療、免疫治療等。 可能有手術(shù)機會的， 努力爭??！ 雖然手術(shù)可以帶來根治的希望，但是很遺憾，并不是所有的中晚期肺癌都有手術(shù)的機會。腫瘤越大、越靠近重要的血管或器官、轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)越多，手術(shù)切干凈的難度就越大，復(fù)發(fā)的風(fēng)險也會越高。所以在這種情況下，新輔助治療應(yīng)運而生。 什么叫新輔助治療呢？簡單來說，就是在術(shù)前運用一些治療手段，比如放化療、靶向治療、免疫治療，讓腫瘤縮小甚至接近于消失，這樣再去手術(shù)，手術(shù)成功的幾率會相對增加，甚至可以讓腫瘤由“不可切除/潛在切除”變?yōu)椤翱汕谐?。在臨床上，患者朋友比較關(guān)心以下三個問題： 1 新輔助治療，可以讓“不可切除/潛在切除”變?yōu)椤翱汕谐眴幔?nbsp; 目前，大部分新輔助治療的相關(guān)研究都只入組了可切除的NSCLC患者，較少有臨床研究評估新輔助治療在不可切除的NSCLC患者轉(zhuǎn)化為可切除的作用。但是已有部分小規(guī)模臨床研究，證實了新輔助治療可以在局晚期/晚期NSCLC患者中發(fā)揮降期作用，或提高手術(shù)成功率的作用。 ESPATUE研究顯示[1]，部分Ⅲ期不可切除的患者經(jīng)誘導(dǎo)化療或放化療后獲益，T、N 分期明顯降期，轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除，降期率達44%。Deng等[2]回顧性分析了51例ⅢB期不可切除的NSCLC患者經(jīng)免疫治療聯(lián)合化療后行手術(shù)治療的臨床資料，其中31 例患者在降期后行根治性手術(shù)切除，10例患者達到顯著病理緩解（MPR，Major Pathologic Response），降期后手術(shù)與降期后未手術(shù)以及未降期未手術(shù)的患者無進展生存期（PFS，Progression-Free Survival）分別為27.5個月、16.7個月和4.7 個月。 Boch等[3]報道了13例伴有寡轉(zhuǎn)移的 Ⅳ期NSCLC患者在免疫治療或免疫治療聯(lián)合化療后行原發(fā)灶切除，術(shù)后病理顯示，54%的患者達到病理學(xué)完全緩解（pCR，Pathological Complete Response），69% 的患者達到MPR，其中MPR 及pCR患者至隨訪結(jié)束均無疾病進展，中位隨訪時間為9（3-28）個月。 此外，在今年9月舉辦的世界肺癌大會上，來自南京胸科醫(yī)院的方申存教授匯報了一項研究[4]，這項研究回顧性分析了阿美替尼對于ⅢA－ⅣA期不可切除的EGFR突變非小細胞肺癌患者新輔助治療及輔助治療的療效和安全性。 研究一共納入了10例初始不可切除的ⅢA－ⅣA期患者。這些患者首先接受阿美替尼新輔助治療，如轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除，則在術(shù)后持續(xù)阿美替尼輔助治療。 主要研究終點為客觀緩解率（ORR，Objective Response Rate）。次要終點包括手術(shù)可行性、R0切除（在顯微鏡下切緣找不到癌細胞，肉眼或鏡下均沒有癌細胞殘留，病灶被完整切除）率、顯著病理緩解 (MPR)率、病理完全緩解( pCR )率、淋巴結(jié)降期率、無事件生存( EFS，Event Free Survival )期、無病生存( DFS，Disease-Free Survival)期以及安全性。  研究結(jié)果顯示，所有患者均接受了R0切除，ORR達到100%，8例可評估療效的患者中7例患者達到MPR，2例患者達到pCR，8例患者實現(xiàn)淋巴結(jié)降期。中位隨訪時間為24.5個月，中位無事件生存期（EFS）尚未到達。所有患者均隨訪1年以上，1年EFS率為100%，6例患者隨訪至少2年，2年EFS率為100%。 阿美替尼治療中所有不良反應(yīng)皆為1-2級，最常見的是皮疹（40%）和腹瀉（30%）。數(shù)據(jù)截止時，9例患者仍未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)并繼續(xù)接受阿美替尼治療，7例患者無腫瘤復(fù)發(fā)生存時間已超過20個月。 本研究提示：阿美替尼新輔助治療在ⅢA-ⅣA期不可切除NSCLC中顯示出令人滿意的療效和良好的安全性。所有患者，包括3例ⅣA期患者，均實現(xiàn)了從不可切到可切的轉(zhuǎn)化。 基于此，2023年《CSCO非小細胞肺癌診療指南》明確指出：對于不可手術(shù)的Ⅲ期非小細胞肺癌，可以MDT討論評價誘導(dǎo)治療后降期手術(shù)的可行性，如能做到完全性切除，誘導(dǎo)治療后手術(shù)治療。 雖然目前對于不可切除局部晚期NSCLC行轉(zhuǎn)化手術(shù)仍存在爭議，相關(guān)數(shù)據(jù)亦很少，但美國臨床試驗注冊中心已有多項局部晚期/晚期NSCLC新輔助治療降期臨床試驗正在進行，期待能早日為局晚期/晚期NSCLC患者送去福音！ 2 如果新輔助治療有效，但仍然有腫瘤殘留，是繼續(xù)原方案治療，還是選擇手術(shù)/放療呢？ 在臨床中，我們發(fā)現(xiàn)：有些患者對藥物的反應(yīng)性很好，腫瘤退縮明顯，甚至完全消失了，在這種情況下，能不能繼續(xù)原方案治療，而不是選擇創(chuàng)傷性更大的手術(shù)呢？ 首先，我們要明白：為什么要降期手術(shù)？從原理上來說，前期的新輔助治療可以殺死體內(nèi)大部分對藥物敏感的癌細胞，這就是我們看到的：腫瘤縮小了。 但是在絕大多數(shù)情況下，癌細胞不會完全被消滅，那么，在治療后殘存的那部分癌細胞，就是對原治療不那么敏感的“頑固分子”，這個時候，就需要借助其他的手段來鏟除它們，也就是所謂的“降期手術(shù)”。所以，對于仍有腫瘤殘留的患者來說，建議在達到手術(shù)指征后盡快手術(shù)。 那么，同樣是局部治療，能不能用精準放療代替手術(shù)呢？ 早在2007年，科學(xué)家就對這個問題展開了研究。在EORTC08941研究中[5],一共入組了579例ⅢA/N2期 NSCLC 患者，在接受了3個周期誘導(dǎo)化療后達到CR/PR 的322例患者被隨機分配進入手術(shù)切除或放射治療。 結(jié)果顯示，兩組的OS（16.4 個月 vs 17.5 個月，P=0.596）和PFS（9.0個月 vs 11.3 個月，P=0.605）無統(tǒng)計學(xué)差異，但從復(fù)發(fā)情況來看，放療組以局部復(fù)發(fā)為主，而手術(shù)組以遠處復(fù)發(fā)為主，由此可見，手術(shù)組可能對原發(fā)灶的處理更加徹底，但這種優(yōu)勢似乎并未轉(zhuǎn)化為明顯的無進展生存期或總生存期獲益。    2009年，一項發(fā)表在《柳葉刀》上的雜志也得出了類似的結(jié)論[6]。該研究共納入396例T1-3N2M0的NSCLC患者，行兩周期EP方案誘導(dǎo)化療，并予以45Gy同步放療。治療結(jié)束后進行分組，第1組（CT/RT/S組）行手術(shù)治療，第2組（CT/RT組）繼續(xù)不間斷放療至61 Gy，隨后再予以兩周期EP方案輔助治療。結(jié)果顯示，雖然第1組的PFS優(yōu)于第2組（12.8個月VS10.5個月，P=0.017），但這種優(yōu)勢仍然沒有轉(zhuǎn)化成OS的獲益（23.6個月VS22.2個月，P=0.24）。  進一步的亞組研究發(fā)現(xiàn)，這種OS上的無差異性，可能與第1組中全肺切除術(shù)后較高的死亡率有關(guān)；若術(shù)式為肺葉切除術(shù)，可以明顯改善患者的生存情況，與第2組中的匹配隊列相比，肺葉切除術(shù)可以將OS由21.7個月提升至33.6個月（P=0.0025），5年生存率可以由17.8%提升至36.1%（P=0.002）。  在安全性上，手術(shù)相關(guān)死亡主要與全肺切除術(shù)后ARDS有關(guān)，在血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、心臟毒性等方面，兩組的嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。  基于此，《中華醫(yī)學(xué)會肺癌臨床診療指南（2023版）》推薦：對于新輔助治療后評估可以切除的NSCLC患者，建議首選手術(shù)+輔助治療；但從臨床數(shù)據(jù)來看，如果患者合并手術(shù)禁忌癥、強烈拒絕手術(shù)、手術(shù)風(fēng)險大，可以考慮將放療作為替代方案。   3 如果新輔助治療以后，腫瘤完全消失了，能夠以觀察為主嗎？ 如果腫瘤完全消失了，手術(shù)是否會顯得多此一舉呢？對于臨床醫(yī)生來說，這是一個兩難的選擇，也是臨床上正積極探索的方向。因為從理論上來說，CT只能看到大的、明顯的病灶，部分微小的殘留病灶可能很難從CT上找到，所以，從安全、保險的角度出發(fā)，還是建議手術(shù)，因為只有手術(shù)才能精準判斷是否實現(xiàn)病理上的完全緩解。 但從現(xiàn)實出發(fā)，病灶確實已經(jīng)消失了，手術(shù)是否存在過度治療的可能呢？因此，有學(xué)者提出了“等待&觀察”的策略。2021年，《Multicenter Study》發(fā)表了一項多中心臨床研究[5]，探討食管癌接受新輔助治療后影像完全緩解的患者，采取密切跟蹤隨訪（發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)后再手術(shù)）和積極手術(shù)的治療效果。  結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者總生存時間和無進展生存時間無明顯差異。 此外，作者還對兩組臨床基線高度一致的58例患者（29例隨訪治療，29例立即手術(shù)）進行隨訪，結(jié)果顯示，積極隨訪組與立即手術(shù)組的3年總生存率和3年無進展生存率無明顯差異（77% vs 55%，p=0.104；60% vs 55%，p=0.871）。 基于此，有學(xué)者認為，對于新輔助治療后臨床完全緩解的患者，等待觀察是一種可以考慮的決策，但截至目前，肺癌領(lǐng)域并沒有類似的實驗研究結(jié)果，未來仍需要更多的數(shù)據(jù)來支撐這一策略的可行性。 作為一名臨床醫(yī)生，我還是會建議這類患者盡早手術(shù)治療。從治療效果而言，只有手術(shù)才能看到具體的病理緩解情況，能夠更好地防患于未然；從手術(shù)風(fēng)險而言，如果腫塊已經(jīng)明顯緩解甚至消失了，那么切除的范圍一般比較小，并不會像某些消化系統(tǒng)腫瘤那樣，明顯影響患者的生活質(zhì)量。因此，手術(shù)治療整體是一個更加保險的選擇。 小愛提醒 總而言之，對于中晚期非小細胞肺癌患者而言，只要有手術(shù)機會，建議盡快手術(shù)切除；如果暫時沒有手術(shù)機會，可以考慮先新輔助治療，降期后再次評估，千萬不要放棄任何一次新生的機會！ |
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