非小細(xì)胞肺癌的輔助與新輔助治療是針對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌采取的化療、放療的綜合治療的統(tǒng)稱。本次演講主要討論輔助治療的化療、放療和探索中的靶向治療，以及新輔助治療中的化療和探索中的靶向治療。

輔助治療開展的初衷就是為了消除微轉(zhuǎn)移，降低術(shù)后患者區(qū)域復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)早年發(fā)表的數(shù)據(jù)，早期患者通過手術(shù)治療5年生存率顯著高于晚期，但仍然不盡人意。N0患者的區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也有6-17%和18-30%，而病理N2的患者則達(dá)到了17-41%和70%。對(duì)比區(qū)域復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響手術(shù)治療效果的重要原因。

輔助化療的大型Ⅲ期試驗(yàn)始于上世紀(jì)90年代末，一般入組ⅠB~ⅢA期患者，廣泛涉及各個(gè)含鉑雙藥方案。其中以長春瑞濱順鉑方案的證據(jù)最為充分，有三個(gè)Ⅲ期研究 IALT/JBR.10/ANITA，在總樣本量超過3000例患者中證實(shí)了長春瑞濱順鉑可以改善手術(shù)治療患者的OS，5年生存率可提高4-15%。

輔助化療的地位則是通過2007年JCO發(fā)表的LACE匯集分析首先確立的，術(shù)后輔助化療對(duì)比不化療，可以顯著改善DFS和OS。

亦有一系列的數(shù)據(jù)支持對(duì)ⅢAN2期患者開展術(shù)后輔助放療（PORT）。Robinson等對(duì)美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）2006-2010年間接受化療的4483例pN2期NSCLC進(jìn)行分析，結(jié)果顯示PORT顯著提高了中位生存（45.2月 vs 40.7月）和5年OS率（39.3% vs 34.8%，P=0.014），

而且多因素分析也提示PORT是獨(dú)立的預(yù)后因素（HR=0.888，P=0.029）。2010年Lancet發(fā)表的薈萃分析則進(jìn)一步奠定了術(shù)后輔助化療的地位，并重復(fù)了生存改善結(jié)果，即5年生存率絕對(duì)獲益為4%。

術(shù)后輔助靶向治療是探索中的熱點(diǎn)，但尚未轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐規(guī)范。8個(gè)前瞻性的一線EGFR-TKI vs 化療的Ⅲ期研究確立了TKI在晚期EGFR突變患者的治療優(yōu)勢(shì)。伊馬替尼作為靶向治療的鼻祖，已經(jīng)率先確立GIST術(shù)后輔助治療地位。這些似乎都提示了很好的靶向治療應(yīng)用早期肺癌的前景：既低毒高效，又有可能踐行精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念。

目前已發(fā)表的肺癌的術(shù)后輔助靶向治療數(shù)據(jù)集中在EGFR-TKI。先看EGFR-TKI在早期人群的選擇以及對(duì)治療結(jié)果的影響。EGFR突變是影響EGFR-TKI晚期療效的最重要預(yù)測因素，那對(duì)于早期患者又是如何呢。美國Memorial Sloan-Kettering癌癥中心（MSKCC）2011，2012發(fā)表的回顧性分析提示：伴有EGFR 外顯子19和21突變的 I-III 期 NSCLC 患者，術(shù)后用 EGFR-TKI 輔助治療比不用 TKI 輔助治療DFS 有獲益的趨勢(shì)；I-III 期切除術(shù)后EGFR突變的肺癌患者相對(duì)于無EGFR突變的患者，有著較低的死亡風(fēng)險(xiǎn)，研究者推斷這可能源于EGFR-TKIs的輔助治療。這些數(shù)據(jù)支持檢測切除肺腺癌的EGFR突變狀況以提供預(yù)后信息，并選擇合適的患者入組輔助EGFR-TKIs的前瞻性臨床研究。而后來的前瞻性研究，不論是BR.19還是RADIANT研究，均未以EGFR突變作為入組標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果均無獲益。RADIANT研究中對(duì)EGFR 19缺失或者L858R突變患者的回顧性分析提示：厄洛替尼組的DFS更長(46.4 vs. 28.5個(gè)月，HR=0.61，P=0.0391)，盡管樣本量小，在后續(xù)檢驗(yàn)校正后未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2014年Ann Surg Oncol發(fā)表的中國前瞻性Ⅱ期研究提示，在培美曲塞/卡鉑4周期后聯(lián)合吉非替尼治療顯著延長了IIIA-N2期EGFR突變患者的DFS。厄洛替尼輔助治療早期可切除的EGFR突變陽性NSCLC患者的多中心II期研究SELECT也支持了TKI應(yīng)用早期輔助治療。但需要強(qiáng)調(diào)的是，指南，包括ESMO、NCCN、CSCO均未推薦TKI應(yīng)用早期輔助治療。

分期方面，參考輔助化療證據(jù)，主要是應(yīng)用TNMⅡ-Ⅲ期患者。CSCO指南不推薦Ⅰ期，包括Ⅰb期高危患者開展輔助治療。除外TNM分期，基于基因標(biāo)簽得分的分期也是一種重要的預(yù)后參考，但尚未獲得指南推薦。基于ERCC-1，RRM1，TS等潛在化療預(yù)測標(biāo)志物的前瞻性化療個(gè)體化探索一般都失敗了，目前尚有一個(gè)根據(jù)ERCC1和TS水平設(shè)計(jì)的ITACA研究還未報(bào)道，值得期待。

疫苗MAGE-A3和貝伐珠單抗的Ⅲ輔助研究均為陰性結(jié)果，令人遺憾！

新輔助治療或誘導(dǎo)治療是指在手術(shù)前進(jìn)行的全身化療加或不加胸部放療。NCCN 2017 V4 指南中推薦對(duì)部分早期可切除患者進(jìn)行新輔助治療，包括上溝瘤、或非上溝瘤但侵犯胸壁、主支氣管和縱隔的T3/T4-N0/1，與CSCO肺癌指南的推薦基本一致。因?yàn)榭赡茉黾訃中g(shù)期并發(fā)癥和死亡率風(fēng)險(xiǎn)，以及治療期間腫瘤進(jìn)展而延誤手術(shù)機(jī)會(huì)，新輔助治療尚有爭議。2012年 J Clin Oncol  發(fā)表了Chest研究結(jié)果。該試驗(yàn)入組ⅠB-ⅢA NSCLC，吉西他濱順鉑新輔助4周期后3-6周期內(nèi)手術(shù) vs 隨機(jī)后14天內(nèi)手術(shù)，主要終點(diǎn)DFS在兩組沒有顯著差別，亞組分析提示ⅠB-ⅡA期DFS沒有獲益，ⅡB-ⅢA期DFS有顯著獲益，4.0 vs 1.1月。OS在總體人群有獲益，亞組分析提示獲益也主要是在ⅡB/ⅢA期人群。2010年JCO發(fā)表的NATCH研究入組了未經(jīng)治療的可手術(shù)切除IA(T>2 cm)， IB，II期和T3N1 NSCLC，隨機(jī)接受手術(shù)，紫杉醇卡鉑新輔助后手術(shù)或手術(shù)后紫杉醇卡鉑輔助治療。結(jié)果新輔助化療有延長DFS的趨勢(shì)，較單純手術(shù)5年DFS提高4.2%；各組OS沒有顯著差異；探索性分析顯示，ⅢA-T3N1期患者接受新輔助化療獲益較大。2012年JCO和2014年Lancet發(fā)表的薈萃分析均支持新輔助化療，由此，新輔助化療的地位得以確立。新輔助化療的5年生存率絕對(duì)獲益為5%，與輔助治療的5年生存率絕對(duì)獲益相當(dāng)。

與輔助治療的靶向治療探索相似，已發(fā)表的新輔助靶向治療數(shù)據(jù)主要為EGFR-TKI應(yīng)用EGFR突變患者。已有東、西方厄洛替尼前瞻性單臂Ⅱ期數(shù)據(jù)發(fā)表，結(jié)果支持TKI作為新輔助的治療選擇，可改善腫瘤的緩解率和根治性切除率，且安全性良好。但整體樣本量小，需要進(jìn)一步的研究確認(rèn)。貝伐珠單抗一般需要與手術(shù)間隔28天以上，但也有數(shù)個(gè)Ⅱ期研究支持新輔助治療的療效與安全性，似乎優(yōu)于單用化療的新輔助治療。GASTO 1001是一項(xiàng)中國貝伐珠單抗 培美曲賽卡鉑治療不可手術(shù)Ⅲ期肺腺癌的單臂Ⅱ期研究，主要終點(diǎn)為可切除率，結(jié)果為73.8%。DCR則達(dá)到了95.2%。中位無事件生存（EFS）為15.4個(gè)月。2016 ESMO首次報(bào)道了抗PD-1抗體Nivolumab用于早期可切除NSCLC新輔助治療的研究結(jié)果，結(jié)果D-28，D-14天開展2劑Nivolumab新輔助治療并不會(huì)延遲手術(shù)，18例患者中只出現(xiàn)1例導(dǎo)致停藥事件，7例患者新輔助治療后腫瘤殘存<10%，出現(xiàn)與腫瘤免疫細(xì)胞浸潤相關(guān)的病理大反應(yīng)。

輔助治療與新輔助治療的比較。兩者皆由meta 分析奠定治療地位，且5位生存率改善相當(dāng)。然而，不論是臨床研究數(shù)據(jù)的多寡，還是臨床實(shí)踐的普遍性，輔助治療顯然勝出新輔助治療。2014年ESMO指南也認(rèn)為輔助治療地位高于新輔助。

CSLC0501是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照比較多西他賽/卡鉑用于可手術(shù)IB至IIIA期非小細(xì)胞肺癌輔助 vs 新輔助治療的Ⅲ期研究，結(jié)果主要研究終點(diǎn)3年DFS率無差異，但輔助治療組有改善DFS、OS趨勢(shì)，分別為5.2年vs 2.3年，p=0.057，7.3 vs 4.2年，p=0.087。進(jìn)展模式方面，新輔助組局部復(fù)發(fā)更多，22.0% vs 16.2%；輔助治療組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更多，83.8% vs 78.0%。

總結(jié)

內(nèi)科治療方面，指南僅推薦了化療作為輔助/新輔助的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。輔助與新輔助也是規(guī)范化化療中很重要的一個(gè)部分。術(shù)后輔助治療適用完全切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者，推薦含鉑兩藥方案術(shù)后輔助化療4個(gè)周期。新輔助化療對(duì)可切除的Ⅲ期NSCLC患者可選擇2個(gè)周期的含鉑兩藥方案行術(shù)前短程新輔助化療。IB期非小細(xì)胞肺癌（包括有高危因素的肺癌），由于缺乏高級(jí)別證據(jù)的支持，一般不推薦輔助化療。靶向治療雖然改變了晚期非小細(xì)胞肺癌的治療實(shí)踐，但應(yīng)用早期患者證據(jù)并不充分，包括EGFR-TKI。