作者：許柯

EGFR-TKIs在肺癌患者的治療中占據(jù)著舉足輕重的作用，它的每一次進步和發(fā)展都會給NSCLC患者帶來很大的波瀾。在2021年CSCO學術年會上，來自中山大學腫瘤醫(yī)院的張力教授就為我們盤點了EGFR-TKI近年來最需要關注的研究進展，讓我們一起來了解一下這些最新研究，走在時代的前沿。

1. CTONG1103

在今年舉行的ASCO學術會議上，由吳一龍教授領銜的CTONG1103（EMERGING）研究成為大會的焦點之一，該研究是是首個證實EGFR-TKI在新輔助和輔助階段的連續(xù)使用，能夠帶來無進展生存時間改善的隨機對照研究，為臨床考慮新輔助EGFR-TKI治療提供了理論依據(jù)。讓我們簡單梳理一下這項研究。

CTONG1103 II期研究納入了IIIA-N2期EGFR突變陽性可手術NSCLC患者，在術前使用厄洛替尼或化療進行新輔助治療，術后繼續(xù)使用厄洛替尼或化療進行維持。中位隨訪時間為62.5個月，厄洛替尼和化療組的中位OS為42.2 vs 36.9個月，未達到統(tǒng)計學差異（HR 0.83，P=0.513）。兩組更新的中位無進展生存期（PFS）為21.5 vs 11.4個月（HR 0.36，P＜0.001）。厄洛替尼組未出現(xiàn)3-4級不良反應，而化療組發(fā)生率為29.4%。

CTONG1103研究的OS結果

研究提示，EGFR突變陽性的早期NSCLC患者使用厄洛替尼作為新輔助治療手段相比于化療可以獲得PFS的收益，但是未能轉化為OS獲益。但使用厄洛替尼進行新輔助治療在安全性方面更具優(yōu)勢，相比化療，患者出現(xiàn)高等級不良反應的可能性更低。

2. REFRACT研究

對于可手術切除的NSCLC患者新輔助治療使用EGFR-TKI有收益，那么對于EGFR突變、不可切除、局限晚期NSCLC患者，EGFR-TKI的早期使用是否能有收益呢？對此王綠化教授團隊進行了一項關于EGFR突變陽性IIIA/IIIB期患者使用同步/序貫放化療、EGFR-TKI單藥治療或TKI+放療/放化療三種治療方式療效研究。

2012年至2018年間，440例有足夠的協(xié)變量以及隨訪數(shù)據(jù)可納入療效分析。結果顯示，放化療組和TKI單藥組的中位PFS分別為12.4個月和16.2個月，療效已經(jīng)相對較好，但放療+TKI組的中位PFS達到26.2個月，顯著優(yōu)于以上兩種治療模式。OS分析結果顯示，放療+TKI組中位OS達到67.4個月，同樣顯著優(yōu)于單純放化療。而放化療失敗后使用TKI藥物進行的挽救治療，可能使該組OS與TKI單藥組無顯著差異。

研究提示，先使用TKI再進行隨機放化/療可讓患者的生存時間顯著提高。這對于EGFR陽性不可切除的局部晚期非小細胞肺癌患者而言具有提示意義。

1. ADJUVANT研究（CTONG1104）

在此前術后輔助化療是II-IIIa期NSCLC患者的標準選擇，然而患者的5年生存率較差，僅為36%~49%，為改善這一狀況需有新的輔助治療方式被提出。而ADJUVANT研究正是為了探索II-IIIa期EGFR突變陽性的NSCLC患者使用EGFR-TKI的治療效果及安全性。

結果顯示，DFS取得明顯改善，但是并未轉化為患者OS的獲益，與歷史對照相比，患者獲得了較好的OS數(shù)值。

2. IMPACT研究（WJOG 6410L）

今年的ASCO會議上，日本學者公布了一項與我國CTONG1104研究同為姊妹研究的研究結果。

從2011年9月到2015年12月，該研究隨機分配234例完全切除、EGFR突變陽性（外顯子19缺失或L858R）的II-III期NSCLC患者接受吉非替尼治療（250mg，每日一次，持續(xù)24個月）或含鉑化療（4個周期）。主要終點是無病生存率（DFS）。

結果顯示，中位隨訪時間為71個月。吉非替尼組的中位DFS長于化療組（36個月 vs 25.2個月）。然而在術后5年左右DFS開始顯示不出差異，且總生存率無顯著差異（兩組均未達到中位數(shù)）。吉非替尼組和化療組的5年生存率分別為78.0%和74.6%，死亡HR為1.03（95%CI：0.65-1.65；P=0.89）。

研究提示，吉非替尼輔助治療有效且可以預防早期復發(fā)，但對于完全切除II–III期，EGFR突變的NSCLC患者，并未顯著延長DFS或OS。如果EGFR突變陽性患者不適合進行化療輔助治療，可以考慮嘗試使用吉非替尼。

3. ADAURA III期研究

從前面的研究來看，一代EGFR-TKI在輔助治療中的應用可能存在一定缺陷，使得OS無法取得收益，那么更換三代的奧希替尼結果又如何呢？

III期ADAURA研究以第三代EGFR-TKI奧希替尼作為輔助療法探討了其治療可切除的EGFR突變IB-IIIA期NSCLC的療效和安全性。

使用三代藥后治療效果確實有所改善，II-IIIA期患者的中位DFS有顯著獲益，HR值達到了史無前例的0.17（99.06%CI 0.11~0.26，P＜0.0001），顯著降低83%復發(fā)或死亡風險。而關鍵的次要研究終點，IB-IIIA期患者的中位DFS亦有顯著獲益，HR值為0.20（99.12%CI 0.14~0.30，P＜0.0001），顯著降低80%復發(fā)或死亡風險。因此，NCCN指南將三代藥物的輔助治療已寫入指南。

1. 在研四代藥

雖然目前還沒有真正的四代藥上市，但相當多的在研四代藥都取得了不錯的成果，對此我們撰寫了多篇科普文章進行相關的報道，大家感興趣可在公眾號自行搜索“四代藥”即可閱讀四代藥專題文章。

2. 奧希替尼聯(lián)合吉非替尼一線治療EGFR陽性突變NSCLC

由于奧希替尼使用后易產(chǎn)生EGFR C797S突變，而吉非替尼使用后易出現(xiàn)EGFR T790M突變，兩藥聯(lián)合使用可能會阻止獲得性二線EGFR耐藥基因的形成。并且由于兩種藥物的副作用都較小，聯(lián)合使用可能并不會給患者帶來過大的負擔。

在2020ASCO會議上有一個兩藥聯(lián)用的一期臨床研究，該研究顯示，奧希替尼聯(lián)合吉非替尼的安全性確實較為安全可控，3級以上的不良反應發(fā)生率為0?？陀^緩解率（ORR）也可達到88.9%。

對7例發(fā)生耐藥的患者進行基因檢測，結果顯示，確實沒有T790M及C797S耐藥突變的發(fā)生，但存在一些其他的突變。

總體來看，奧希替尼聯(lián)合吉非替尼可能會是一種不錯的延緩耐藥的模式，但還需要更多研究結果的驗證。

3. 靶向輪換

由于二代藥的毒性相對較高，與三代藥聯(lián)合使用可能會存在一些安全性的問題，因此研究人員嘗試使用二代TKI與三代TKI進行輪換使用。

2020WCLC上，一項關于奧希替尼/阿法替尼一線輪換的研究映入眼簾，這項名為WJOG10818L/Alt Trial的II期臨床研究，入組未經(jīng)全身性治療的EGFR突變的晚期NSCLC患者，入組患者先接受80mg奧希替尼治療8周，然后輪換為20mg阿法替尼繼續(xù)治療8周，再換為80mg奧希替尼治療8周，如此輪換直至患者疾病進展或不能耐受不良反應。

結果顯示，在46例患者中，1年的PFS率為70.18％，未達到預設的主要終點（77%）。ORR為69.6%，1年OS率為93.48%。