焦慮癥是最常見(jiàn)的精神疾病之一。焦慮癥的病理機(jī)制復(fù)雜。遺傳因素、表觀遺傳和環(huán)境因素均可能導(dǎo)致焦慮癥的發(fā)生?，F(xiàn)今，對(duì)于焦慮癥的治療主要依靠心理治療和藥物治療，而心理治療對(duì)半數(shù)以上患者無(wú)效，藥物治療也存在起效慢、藥效滯后及耐藥等問(wèn)題。研究焦慮癥的發(fā)病機(jī)制，探尋可靠的藥物靶點(diǎn)及安全有效的治療藥物至關(guān)重要。

AMPK（AMP-activated protein kinase）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是真核細(xì)胞中重要的能量代謝感受器，且在真核生物中高度保守。研究發(fā)現(xiàn)，AMPK的活性與小鼠的焦慮狀態(tài)有關(guān)。AMPK的經(jīng)典激活劑二甲雙胍是臨床一線抗糖尿病藥物。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有調(diào)節(jié)情緒潛力作用，但具體調(diào)控機(jī)制有待挖掘。

中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所李佳團(tuán)隊(duì)與李揚(yáng)團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合臨港實(shí)驗(yàn)室研究員臧奕，在《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）上，發(fā)表了題為Anxiolytic effect of antidiabetic metformin is mediated by AMPK activation in mPFC inhibitory neurons的研究論文，揭示了抗糖尿病一線藥物——二甲雙胍調(diào)控AMPK活性，增強(qiáng)腦內(nèi)GABA能中間神經(jīng)元活動(dòng)，從而產(chǎn)生抗焦慮作用的神經(jīng)機(jī)制。

該研究基于社交應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠焦慮模型，發(fā)現(xiàn)小鼠腦內(nèi)AMPK活性變化，進(jìn)一步通過(guò)轉(zhuǎn)基因敲除技術(shù)，分別在小鼠全腦、內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）以及GABA能神經(jīng)元上敲除AMPK，發(fā)現(xiàn)敲除小鼠均表現(xiàn)出顯著的焦慮樣行為。研究顯示，通過(guò)誘導(dǎo)AMPK過(guò)表達(dá)的基因操縱手段以及二甲雙胍激活A(yù)MPK的化學(xué)干預(yù)手段，均可以緩解社交應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠焦慮表型，且mPFC區(qū)域AMPK的敲除可以阻斷二甲雙胍的抗焦慮作用。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了AMPK對(duì)焦慮行為的調(diào)節(jié)作用，并揭示了二甲雙胍的抗焦慮作用依賴于腦內(nèi)AMPK的激活。

此外，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)腦片電生理技術(shù)，分別記錄了應(yīng)激模型和轉(zhuǎn)基因模型下的神經(jīng)突觸傳遞變化和神經(jīng)元放電變化，在體內(nèi)外驗(yàn)證了二甲雙胍對(duì)神經(jīng)元的調(diào)控作用依賴于AMPK，并發(fā)現(xiàn)了AMPK對(duì)GABA能中間神經(jīng)元放電的獨(dú)特調(diào)控作用。該研究揭示了二甲雙胍對(duì)神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用，并拓展了能量代謝感受器AMPK在神經(jīng)元上的功能研究。

綜上，該研究在焦慮模型上揭示了二甲雙胍抗焦慮的作用機(jī)制，考察了能量代謝感受器AMPK對(duì)GABA能神經(jīng)元和焦慮行為的調(diào)節(jié)作用，為AMPK調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)和焦慮提供了直接的證據(jù)及機(jī)制研究，提示了能量代謝可能參與調(diào)控神經(jīng)元功能及焦慮的發(fā)生，為抗焦慮藥物研發(fā)提供了新的理論依據(jù)和潛在新方向。

研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)、臨港實(shí)驗(yàn)室和上海市“揚(yáng)帆計(jì)劃”等的支持。

小鼠內(nèi)側(cè)前額葉敲除AMPK誘導(dǎo)焦慮行為，并阻斷二甲雙胍的抗焦慮作用。a、在小鼠內(nèi)側(cè)前額葉注射病毒敲除AMPK的示意圖；b-c、AMPK在mPFC的敲除驗(yàn)證；d-e、在mPFC中敲除AMPK后，小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為；F-h、在小鼠mPFC中敲除AMPK后，二甲雙胍的抗焦慮作用消失