撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

脊髓損傷（Spinal cord injury，SCI），會(huì)導(dǎo)致不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）組織喪失，進(jìn)而導(dǎo)致?lián)p傷平面以下感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能部分或完全喪失。其治療一直是神經(jīng)科學(xué)與再生領(lǐng)域的重大科學(xué)難題。

實(shí)際上，絕大多數(shù)人類脊髓損傷患者并沒(méi)有完全脊髓損傷，他們?nèi)匀挥幸恍┻B接完好的神經(jīng)回路殘留。但至少有兩個(gè) 主要的病理過(guò)程阻止了這些殘留神經(jīng)回路的功能。首先，創(chuàng)傷性損傷導(dǎo)致的細(xì)胞死亡和血管破裂會(huì)引發(fā)炎癥和細(xì)胞毒性因子（例如活性氧）的產(chǎn)生，這一過(guò)程也被稱為繼發(fā)性損傷，這會(huì)進(jìn)一步破壞原發(fā)損傷中未受損傷的脊髓連接，加劇其功能缺陷。其次，脊髓損傷會(huì)引發(fā)興奮性的巨大改變，破壞受損脊髓神經(jīng)回路的整體平衡。

面對(duì)巨大且未滿足的脊髓損傷的醫(yī)療需求，如何通過(guò)藥物治療激活損傷后殘留的神經(jīng)回路，從而修復(fù)脊髓功能、恢復(fù)患者運(yùn)動(dòng)能力，仍然充滿挑戰(zhàn)。

2023年06月12日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院王緒化研究員課題組在Nature Nanotechnology期刊發(fā)表了題為：Controlled delivery of a neurotransmitter-agonist conjugate for functional recovery after severe spinal cord injury 的研究論文 【1】 。

該研究開(kāi)發(fā)了一種可通過(guò)靜脈注射的雙功能智能納米藥物，能夠高效且特異性靶向特定神經(jīng)元，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)調(diào)控的雙重作用，促進(jìn)脊髓損傷后殘留神經(jīng)環(huán)路的完整性和功能恢復(fù)。該研究為中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的藥物調(diào)控提供理論依據(jù)，為脊髓損傷患者帶來(lái)了更可及的潛在治療方式，而不必依賴于昂貴的神經(jīng)接口技術(shù)。

2023年5月24日，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院Grégoire Courtine教授團(tuán)隊(duì)在Nature期刊發(fā)表論文 【2】 ，通過(guò)一種腦-脊髓接口（BSI）設(shè)備調(diào)控殘留神經(jīng)回路，讓大腦和參與行走的脊髓區(qū)域連接起來(lái)，幫助癱瘓患者重新實(shí)現(xiàn)了自然站立和行走。這項(xiàng)重大突破也凸顯了調(diào)控殘留神經(jīng)環(huán)路的巨大潛力。

但王緒化研究員告訴《生物世界》，這類腦-脊髓接口設(shè)備在實(shí)際臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程中仍面臨這幾大難題：

1、該設(shè)備價(jià)格昂貴，難以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模應(yīng)用；

2、不能應(yīng)用于急性期脊髓損傷的治療；

3、無(wú)法在損傷急性期提供神經(jīng)保護(hù)作用，從而幫助更多的神經(jīng)環(huán)路存活。

如果能通過(guò)藥物治療促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)，無(wú)疑更具臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用價(jià)值，對(duì)患者而言也更具可及性。

早在2018年，哈佛醫(yī)學(xué)院何志剛院士和南通大學(xué)顧曉松院士團(tuán)隊(duì)合作在Cell期刊發(fā)表論文，該研究顯示，KCC2的表達(dá)能夠降低抑制性中間神經(jīng)元的興奮性，激活休眠的脊髓損傷過(guò)程中殘留組織功能，使用KCC2激動(dòng)劑CLP257治療，能夠促進(jìn)脊髓損傷后功能恢復(fù)。但該方法也存在著一些不足之處：無(wú)法靶向特定神經(jīng)環(huán)路、藥物的生物利用度低、不能提供神經(jīng)保護(hù)作用等。

基于以上研究成果，王緒化研究員表示，如果開(kāi)發(fā)出一種高效、靶向特定神經(jīng)環(huán)路，且具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，用于急性期脊髓損傷的治療，對(duì)于脊髓損傷患者的預(yù)后和功能恢復(fù)意義重大。

王緒化，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院研究員，其實(shí)驗(yàn)室主要研究治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物及藥物遞送系統(tǒng)。主要研究興趣包括：大語(yǔ)言模型、基于人工智能技術(shù)的藥物設(shè)計(jì)和AAV基因遞送載體的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)，腦機(jī)接口及組織工程技術(shù)。

將藥物“偽裝”成神經(jīng)遞質(zhì)，可以促使它們進(jìn)入產(chǎn)生這些神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元，因此，這種策略可用于遞送靶向抑制性中間神經(jīng)元的藥物。具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)將經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的KCC2激活劑CLP-257與γ-氨基丁酸（GABA）或多巴胺（DOPA）偶聯(lián)修飾，以實(shí)現(xiàn)向γ-氨基丁酸能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元的特異性靶向。

為了促進(jìn)微創(chuàng)給藥和活性氧（ROS）響應(yīng)性釋放，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)并合成了一種含有聚乙二醇（PEG）親水段和含硼基ROS清除劑的疏水段的兩親嵌段共聚物，用于包封疏水的偶聯(lián)神經(jīng)遞質(zhì)的CLP-257，從而構(gòu)建了一種智能納米藥物（Smart nanodrugs） 。該納米藥物可以通過(guò)靜脈注射，在脊髓損傷部位響應(yīng)ROS并釋放藥物。

智能納米藥物的合成及作用機(jī)制

王緒化研究員表示，這種智能納米藥物是基于高分子的，可以生物降解，其降解途徑與目前臨床上廣泛使用的脂質(zhì)體類似。在細(xì)胞水平和活體動(dòng)物水平的測(cè)試結(jié)果顯示其毒性水平較低，團(tuán)隊(duì)也會(huì)進(jìn)一步驗(yàn)證其體內(nèi)的安全性。

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了靶向γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的智能納米藥物（GABA-Nano）和靶向多巴能神經(jīng)元的智能納米藥物（DOPA-Nano）的靶向和治療效果，結(jié)果顯示，GABA-Nano能夠高效靶向γ-氨基丁酸能神經(jīng)元，并在受損脊髓中表現(xiàn)出雙重作用——清除受損組織中積累的活性氧，從而保護(hù)殘留神經(jīng)回路；通過(guò)靶向調(diào)節(jié)抑制性中間神經(jīng)元，促進(jìn)殘留神經(jīng)回路融入宿主脊髓。

GABA-Nano治療重新平衡了神經(jīng)元活動(dòng)，顯著改善了嚴(yán)重脊髓損傷后的大鼠后肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)

王緒化研究員表示， 這些研究結(jié)果告訴我們，通過(guò)提高脊髓損傷治療藥物的正確思路之一，就是通過(guò)提高神經(jīng)調(diào)控靶向性并輔以神經(jīng)保護(hù)功能，促進(jìn)脊髓環(huán)路的完整性和功能性，是開(kāi)發(fā)價(jià)格更適宜、普適性更強(qiáng)的高效脊髓損傷治療藥物的一個(gè)正確思路。

總的來(lái)說(shuō)，研究開(kāi)發(fā)了一種智能納米藥物，通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)修飾，可實(shí)現(xiàn)對(duì)神經(jīng)元亞型的特異性靶向，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)調(diào)控的雙重作用，促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)。這項(xiàng)研究提出了脊髓損傷后的藥物治療研究的新模式，也為促進(jìn)脊髓損傷患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)提供了有潛力的新方法。

值得一提的是，王緒化研究員表示， 目前已經(jīng)通過(guò)人工智能小分子設(shè)計(jì)平臺(tái)FeatNN從包含數(shù)百萬(wàn)種化合物的化合物庫(kù)中篩選到了更高效的KCC2激動(dòng)劑，其調(diào)控效果相較于CLP257提高了數(shù)倍。這有望進(jìn)一步提高GABA Nano的治療效果，實(shí)現(xiàn)更完全的功能修復(fù)作用。

FeatNN平臺(tái)由王緒化團(tuán)隊(duì)獨(dú)立開(kāi)發(fā)，該成果于2023年1月發(fā)表于 Briefings in Bioinformatics 期刊 【3】 ，F(xiàn)eatNN通過(guò)協(xié)同進(jìn)化策略，有效地表示了蛋白質(zhì)的多模態(tài)信息 （包括結(jié)構(gòu)信息和序列信息） ，從而克服了蛋白質(zhì)多模態(tài)信息表征的挑戰(zhàn)。同時(shí)，在FeatNN中，蛋白質(zhì)殘基的距離矩陣被離散化為一維，并采用詞嵌入策略對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行編碼，使網(wǎng)絡(luò)能夠有效表示蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)信息，同時(shí)降低計(jì)算與存儲(chǔ)的開(kāi)銷成本。

在王緒化研究員看來(lái)， 人工智能 （AI） 技術(shù)正在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域釋放巨大潛力，在這項(xiàng)研究中，AI可以針對(duì)KCC2靶標(biāo)進(jìn)一步篩選優(yōu)化KCC2激動(dòng)劑。主要應(yīng)用場(chǎng)景有兩個(gè)，一是對(duì)大規(guī)?；衔飵?kù)進(jìn)行虛擬篩選，對(duì)化合物和KCC2靶標(biāo)的親和力進(jìn)行預(yù)測(cè)排名，縮小濕實(shí)驗(yàn)需要測(cè)試藥物的數(shù)量，盡快找到先導(dǎo)化合物，節(jié)約時(shí)間成本和資金成本。二是可以通過(guò)AI技術(shù)對(duì)篩選到的先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，以降低待選藥物的EC50，提高其靶標(biāo)選擇性、降低生物毒性、提高其穿越血腦屏障的能力等等，進(jìn)而提高其成藥性。

最后，王緒化研究員對(duì)《生物世界》表示， 實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)優(yōu)化GABA-Nano及開(kāi)發(fā)其他新型神經(jīng)調(diào)控納米藥物，力爭(zhēng)在3-5年內(nèi)將一款安全高效的脊髓損傷治療藥物推向臨床轉(zhuǎn)化，造福更多脊髓損傷患者。 要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，還要解決幾項(xiàng)挑戰(zhàn)：1）找到成藥性更優(yōu)的KCC2激動(dòng)劑，2）實(shí)現(xiàn)納米藥物的批量生產(chǎn)；3）確定評(píng)估患者治療效果的標(biāo)準(zhǔn)。第一點(diǎn)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)取得了重要突破，后兩點(diǎn)則是未來(lái)這段時(shí)間的重點(diǎn)方向。

論文鏈接：

1. https://www./articles/s41565-023-01416-0

2. https://www./articles/s41586-023-06094-5

3. https:///10.1093/bib/bbac628

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