導(dǎo)讀：

重燃A-beta假說的信心

據(jù)國外媒體報道，禮來Expedition3臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的詳細(xì)分析實(shí)際上又燃起了對A-beta假說的信心：給藥組認(rèn)知功能對比安慰組有11%的改善，雖然沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義；其他終點(diǎn)或多或少都有些非統(tǒng)計學(xué)意義的改善；而且solanezumab只降低了血液中的A-beta，對大腦中的含量影響很小，被認(rèn)為是效果不佳的原因之一。參與臨床試驗(yàn)的南加州大學(xué)教授Paul Alisen說這次試驗(yàn)不是否定了A-beta假說，而是目前為止最有力的證據(jù)。12月9日，百健的A-beta單抗aducanumab提前泄露部分?jǐn)?shù)據(jù)，似乎證實(shí)了這個說法：大腦中淀粉樣蛋白大幅減少，病人認(rèn)知功能有顯著改善，雖然有關(guān)副作用達(dá)到35%。同一天，禮來聯(lián)手阿斯利康宣布共同開發(fā)選擇性Aβ42 抗體MEDI1814，雙方此前合作的BACE抑制劑AZD3239也已推至后期開發(fā)，顯示了兩個巨頭對A-beta理論不離不棄的信心。個人認(rèn)為，A-beta理論的支持者顯得過于樂觀，他們似乎忘記了禮來自己的r-secretase 抑制劑semagacestat是如何失敗的：雖然降低了大腦中的A-beta，認(rèn)知功能卻惡化了。我們?yōu)檫@種“stay hungry stay foolish”的精神感動之余，也熱切期盼不同的理論和發(fā)現(xiàn)。

幸福似乎來得很快：12月8日，麻省理工學(xué)院科學(xué)家在《Nature》發(fā)表了一項(xiàng)突破性的AD研究成果，領(lǐng)銜的是出生于臺灣的國際知名神經(jīng)科學(xué)家蔡理慧教授。他們利用光遺傳學(xué)技術(shù)在AD基因工程小鼠模型中證明，頻率為40 Hz的Gamma腦電波不僅可以抑制A-beta淀粉蛋白的產(chǎn)生，還可以激活免疫小膠質(zhì)細(xì)胞加速清除已有的淀粉蛋白。這項(xiàng)研究中，小鼠記憶形成的海馬區(qū)CA1中的FS(fast-spiking)神經(jīng)元中表達(dá)了光敏蛋白ChR2，從而可以被外界光源激活和控制，這就是近年來諾貝爾獎呼聲很高的光遺傳技術(shù)之一。

圖１：光遺傳技術(shù)：藍(lán)光調(diào)控的神經(jīng)元（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

隨后，研究人員證明，即使采用非侵入式的40 Hz的LED燈，通過視覺刺激，增強(qiáng)AD小鼠視覺皮層的Gamma腦電波，也能有效消除視覺皮層的A-beta淀粉蛋白。更神奇的是，文章進(jìn)一步證實(shí)Gamma腦電波也能降低AD另一個重要的生物標(biāo)記物：磷酸化的Tau蛋白。稍顯遺憾的是，文中并未探討小鼠的行為學(xué)試驗(yàn)，我們尚不知道，Gamma腦電波對A-beta和Tau蛋白的調(diào)節(jié)能否轉(zhuǎn)化為認(rèn)知功能的改善。

另外，這些結(jié)果能否在人體身上重現(xiàn)，只有通過臨床試驗(yàn)才能獲知。好在LED燈不同于一般的藥物，安全性和制造成本都有優(yōu)勢。據(jù)新聞報道，蔡教授及其MIT合作者，光遺傳學(xué)大牛，Edward S. Boyden教授已聯(lián)合成立Cognito Therapeutics，相信很快就會將這項(xiàng)技術(shù)推向臨床。也有人擔(dān)憂，非侵入式的LED燈只能調(diào)控視覺皮層，其治療意義有限。MIT科學(xué)家正在進(jìn)一步探索非侵入式刺激大腦其他區(qū)域的辦法。其實(shí)，大腦不同區(qū)域的Gamma腦電波可以同步，刺激視覺皮層未必就不能影響其他區(qū)域。

這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)對于我們理解AD致病機(jī)理和開發(fā)AD治療藥物都有重要意義。許多人認(rèn)為這只是眾多成功的老鼠實(shí)驗(yàn)之一，充其量是降低A-beta的辦法比較獨(dú)特而已，并沒有意識到它的重要性。首先，這個發(fā)現(xiàn)是完全新的理論，并不同于傳統(tǒng)的A-beta理論。試驗(yàn)中的小鼠，在產(chǎn)生A-beta斑塊之前，已有Gamma波的異常；通過干預(yù)Gamma波，不但調(diào)節(jié)A-beta水平，也影響Tau蛋白；因此在這里，這兩個指標(biāo)更像癥狀改善的結(jié)果，而不是致病原因。

當(dāng)然，不能排除他們反饋減弱Gamma波，形成惡性循環(huán)。其實(shí)，Gamma腦電波與AD的關(guān)聯(lián)性早有研究報道，包括AD病人中Gamma腦電波的異常。只是，人們在A-beta理論的影響下，想當(dāng)然地去嘗試發(fā)現(xiàn)A-beta是如何影響Gamma腦電波，而不是相反。最近，還有好幾篇這樣的研究報道。有時候創(chuàng)新就是這么簡單，只需要跳出原有的思維方式。當(dāng)然光遺傳學(xué)提供的研究工具也必不可少，這就是發(fā)明新技術(shù)的偉大意義。

要準(zhǔn)確理解這項(xiàng)研究的意義，我們又要“故弄玄虛”，從頭說起。生命無疑是世界上最復(fù)雜的體系，但是在哲學(xué)家的眼里，卻是大道至簡。美國著名的諾貝爾物理學(xué)獎獲得者PW Anderson在1972年發(fā)表的經(jīng)典《Science》文章“More is different”中提到了生命體系中一個最基本的現(xiàn)象：那就是簡單元素的時空重復(fù)或者震蕩。通過空間上的重復(fù)，可以承載信息。

比如DNA分子，就是4個堿基在空間上的不斷重復(fù)，產(chǎn)生“可讀”的信息。而時間上的震蕩（oscillation），至少有兩個功能：一是像發(fā)動機(jī)一樣，從外界獲得能量；另一個就是處理信息。產(chǎn)生信息，獲得能量，處理信息，世間萬物歸結(jié)于此。因此，計算機(jī)0和1編碼重復(fù)可以產(chǎn)生一部復(fù)雜的電影，而你也會發(fā)現(xiàn)震蕩和節(jié)律（rhythm）在生命中無處不在，包括生長，發(fā)育和記憶等等。

神經(jīng)系統(tǒng)又是生命中最復(fù)雜的體系，卻對震蕩和節(jié)律作了最好的詮釋。醫(yī)藥之父希波克拉底早在公元前400年左右就糾正亞里士多德的說法，提出大腦是產(chǎn)生思想，感覺，情緒等一切心理活動的中心，而不是心臟。

這些看起來復(fù)雜無比的大腦活動，其實(shí)就是不同強(qiáng)度和頻率的動作電位（action potential, AP）在時空震蕩的組合；而AP是Na+， K+，Ca2+，Cl-等離子跨膜改變里外電荷密度產(chǎn)生的電位差。想來有意思，我們的意識和喜怒哀樂歸根到底就是幾個離子所控制的。

圖２：大腦的一切活動表現(xiàn)為AP震蕩信號

AP通過突觸（synapse）可以從一個神經(jīng)元傳到另一個，是神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞交流的基本語言。AP有時可以直接跨越神經(jīng)元軸突末端（axon）之間的間隙，但更多的時候是要通過多巴胺，五羥色胺和γ-氨基丁酸(GABA)等神經(jīng)遞質(zhì)（NT）來傳導(dǎo)，這是神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)復(fù)雜調(diào)控的基礎(chǔ)。神經(jīng)系統(tǒng)藥物的研發(fā)幾乎就是圍繞神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控的7個步驟來展開的。

這些藥物中，大部分是神經(jīng)遞質(zhì)的各種受體的調(diào)節(jié)劑，包括部分或完全激動劑，拮抗劑等，目前仍是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物研發(fā)的主戰(zhàn)場。神經(jīng)遞質(zhì)受體藥物很少單一作用于某一個受體，一般是多個受體，多種作用的組合，這給藥物發(fā)現(xiàn)帶來極大困難。很多藥物是依靠動物模型表觀篩選得到的，比如日本大冢的抗精神分裂藥物阿立哌唑。

這個藥物是作為D2的部分激動劑開發(fā)的，但其實(shí)5-HT受體的拮抗作用也有重要貢獻(xiàn)。這就回到了我們今天的話題。雖然腦部深度刺激在癲癇等疾病治療中已經(jīng)得到應(yīng)用，但主流的藥物研發(fā)，都是從分子水平出發(fā)，很少從整體的角度去考慮，比如對AP組合的各種腦電波的調(diào)控。

而蔡理慧教授的研究成果表明，調(diào)節(jié)腦電波，可以大范圍，宏觀調(diào)控基因表達(dá)，改變和影響疾病進(jìn)程。在這項(xiàng)研究中，Gamma腦電波可以調(diào)控免疫相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞中的基因表達(dá)。其實(shí)2015年蔡教授在另外一篇《Nature》文章就探討了AD中免疫相關(guān)的基因指紋變化，為這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的合理性提供了理論支持。因此，這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過AD藥物本身，而是為整個CNS藥物研發(fā)提供了新思維。

圖３：突觸的形成和AP的傳遞

表１：神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控的7個步驟及藥物作用機(jī)理

表２：各種神經(jīng)遞質(zhì)及其受體

那么，到底什么是Gamma腦電波？

腦電波其實(shí)就是大量神經(jīng)元AP同步產(chǎn)生的電位總和，可以通過腦電圖（Electroencephalogram，EEG）記錄。當(dāng)然，目前的EEG技術(shù)還只能準(zhǔn)確地記錄靠近大腦皮層或頭皮表面的電位變化，限制了腦電波的研究和應(yīng)用。比較常見的腦電波頻率在 1-30Hz之間，可劃分為四個波段，即δ（1-3Hz）、θ（4-7 Hz）、α（8-13 Hz）、β（14-30 Hz）。我們今天的主人公Gamma波比較特殊，頻率在30-80Hz，其中40 Hz是最典型的頻率，波幅范圍不定，被認(rèn)為與更高級的神經(jīng)活動有關(guān)，比如意識，記憶，注意力的形成。

最早的EEG技術(shù)主要是檢測頻率小于25 Hz的腦電波，因此Gamma波以前很少受到關(guān)注。Gamma波變得廣為人知是因?yàn)樯窠?jīng)科學(xué)里的一個著名的“綁定問題”（the binding problem）：就是我們看到一個物體時，是如何將這個物體的各種信息綁定在一起而形成單一的感知；比如，我們看到一個移動的紅色圓圈或者綠色三角形，我們是如何將顏色，形狀和移動方向等信息綁定而形成對單一物體的認(rèn)知。

有人嘗試用“空間上的組合”來解釋。大意是對顏色和形狀等外界刺激，都有專門的神經(jīng)元負(fù)責(zé)感知，這些不同的神經(jīng)元通過連接組合在一起，形成一個單一的感知。先不說，當(dāng)我們看到一個東西時，這些處于不同部位的神經(jīng)元如何能在一瞬間形成連接。最大的問題是我們一生當(dāng)中，理論上看到的東西是無窮多的，而神經(jīng)元的數(shù)目是有限的，無法為每一個不同刺激安排專門的神經(jīng)元。

直到發(fā)現(xiàn)兩個處于不同地方的神經(jīng)元，雖然物理上沒有任何聯(lián)系，但他們的電位震蕩能夠同步形成腦電波時，人們才嘗試從時間維度上解釋“綁定問題”：也就是我們看到一個物體時，負(fù)責(zé)感知不同信息的神經(jīng)元在同一時間刻度上，同步震蕩形成腦電潑，從而完成了所有信息的綁定。這不僅解決了速度問題，因?yàn)橥粋€神經(jīng)元可以參加不同時間的同步，也解決了無窮組合的問題。

Eckhorn等首先在1988年發(fā)現(xiàn)Gamma波是綁定形成的關(guān)鍵腦電波，隨后Singer W等在1989年《Nature》上發(fā)表文章證實(shí)了這個發(fā)現(xiàn)。Crick and Koch 等許多學(xué)者從1990年起，先后提出Gamma波也是產(chǎn)生注意力，形成意識和記憶的關(guān)鍵因素。大意是，當(dāng)我們看到一個東西時，首先是將注意力集中到這個目標(biāo)，綁定所有信息，從而啟動Gamma波，形成意識，這些Gamma波的重放就是記憶了。

大多數(shù)人認(rèn)可Gamma波是形成綁定的關(guān)鍵，但是否導(dǎo)致了意識產(chǎn)生，卻爭議很大。問題是，我們無法通過實(shí)驗(yàn)證明這個理論。證明意識的產(chǎn)生，必然要有“無意識”的對照。生命的存在和一切活動是通過意識感知的，如何設(shè)計和解讀這樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果？因此，Vanderwolf等人在2000年得出一個結(jié)論：Gamma波是否與客觀意識有關(guān)，是一個當(dāng)前無法回答的問題?！?/p>

雖然爭議很大，也沒有影響關(guān)于Gamma波的有趣研究。紐約大學(xué)的Rodolfo Llinás教授在1993年《PNAS》上報道了Gamma波與做夢的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)，那些睡覺醒來后匯報有做夢的人，他們睡覺狀態(tài)下出現(xiàn)了類似于清醒狀態(tài)下的40 Hz Gamma波，差別是睡覺狀態(tài)下的Gamma波不能被外界刺激所重置。他們關(guān)于夢的假說是：因?yàn)楫a(chǎn)生Gamma波的神經(jīng)體系處于高度敏感的狀態(tài)，以至于沒有外界刺激也產(chǎn)生了短暫的意識。

另一個有趣的研究是關(guān)于冥想（meditation）和Gamma波的關(guān)系。說到這里，讓我想起我在哥倫比亞大學(xué)參加的一個講座。主持人是哥倫比亞大學(xué)宗教系主任，Robert Thurman，著名的藏傳佛教徒，DLLama的徒弟和好朋友，女兒是著名的電影明星Uma Thurman。這人一直鼓吹XZ獨(dú)立，中國人不太喜歡他。

當(dāng)天的演講也沒給人留下什么深刻印象，無非是因果報應(yīng)和轉(zhuǎn)世什么的，規(guī)勸我們一眾博士后“民工”，要好好干，不要抱怨，這樣下輩子就可以去非洲的大草原上做一只快樂的豬。他請來的威斯康星大學(xué)教授Richard J. Davidson的演講，才是我特別想介紹的。Richard常年通過現(xiàn)代科學(xué)手段比如核資共振和腦電波研究西藏Lama的冥想練習(xí)。

他的研究發(fā)現(xiàn)，練習(xí)了幾十年的Lama，如果進(jìn)入富于同情心的冥想狀態(tài)，他們腦中產(chǎn)生了強(qiáng)大的Gamma波，是人類活動中，除了癲癇的病態(tài)發(fā)作外，最強(qiáng)大的Gamma波。初學(xué)者，也能產(chǎn)生類似的Gamma波，但強(qiáng)度要弱得多。而且，Lama清醒狀態(tài)下的基礎(chǔ)Gamma波，強(qiáng)度也高于常人。這就說明Gamma波是可以通過訓(xùn)練獲得的。結(jié)合蔡教授的發(fā)現(xiàn)，我們有理由相信，冥想練習(xí)可能有助于預(yù)防AD。

當(dāng)然，個人認(rèn)為，Gamma波的研究，真正獲得突破性進(jìn)展，還是在光遺傳學(xué)技術(shù)問世后發(fā)生的。比如，奠定Gamma波在AD領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)研究，其實(shí)可以追溯到2009年，蔡教授與MIT科學(xué)家Christopher I. Moore合作的一項(xiàng)工作，他們發(fā)現(xiàn)通過光遺傳技術(shù)刺激抑制性FS中間神經(jīng)元可以特異性誘導(dǎo)Gamma波的產(chǎn)生，而錐體神經(jīng)元的激活只能影響低頻率的腦電波。這項(xiàng)研究證明，體內(nèi)激活特定細(xì)胞，可以調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動。

值得一提的是，抑制性神經(jīng)元主要是受GABA調(diào)控，Gamma波可以通過GABA及其受體來調(diào)控。蔡教授的AD研究中也提到GABAa的拮抗劑可以阻止Gamma波的產(chǎn)生。這也合理地解釋了之前大量GABAa與AD相關(guān)的研究，包括GABAa激動劑的神經(jīng)保護(hù)作用和減少A-beta的產(chǎn)生等。

從上述介紹可以看出，Gamma波可能為長期陷于僵局的AD藥物研發(fā)打開新的一扇門。首先，Gamma波可能成為AD藥物研發(fā)的替代指標(biāo)。A-beta和Tau蛋白作為AD主要的生物標(biāo)記物，到目前為止，關(guān)聯(lián)性還沒有得到證實(shí)。而AD這樣的復(fù)雜疾病，單一分子作為生物標(biāo)記物，可能是不充分的。

Gamma波作為神經(jīng)活動的整體和高級表現(xiàn)，有可能更加準(zhǔn)確地反映疾病狀態(tài)的變化。有意思的是，耶魯大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，禮來失敗的r-secretase抑制劑semagacestat雖然降低A-beta水平，但是減弱了海馬區(qū)的腦電波，研究者認(rèn)為這是semagacestat惡化認(rèn)知功能的可能原因。　

如果將Gamma波作為一個衡量指標(biāo)，我們首先要重新審視已有AD藥物，特別是神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的藥物比如乙酰膽堿酯酶抑制劑，谷氨酸受體（NMDA）調(diào)控劑美金剛，和GABA類促智藥，以及在研的ａ7nAChR激動劑，5-H6拮抗劑等等，對Gamma波的影響，因?yàn)檫@些神經(jīng)遞質(zhì)及其受體都參與Gamma波回路的調(diào)控?？梢試L試建立評價方法，進(jìn)一步優(yōu)化現(xiàn)有藥物。

另外，我們可以嘗試探索增強(qiáng)Gamma波的新靶點(diǎn)。比如，2012年兩項(xiàng)研究表明，多巴胺通過D4受體調(diào)節(jié)海馬區(qū)Gamma波，激活D4增加Gamma波的強(qiáng)度。魯拉西酮（Lurasidone）是靈北新上市的第三代抗精神分裂藥物，該藥物最大的特點(diǎn)就是唯一證明可以改善病人認(rèn)知功能的抗精神分裂藥物。

最近的研究表明，可能是與D4有關(guān)，因?yàn)轸斃魍沁@些藥物中，唯一沒有D4抑制作用的化合物，而D4激動劑可以改善狨猴的學(xué)習(xí)和執(zhí)行能力。這些證據(jù)，通過Gamma波理論，可以加在一起，成為開發(fā)D4激動劑治療AD的理論依據(jù)。

Gamma波的研究結(jié)果還可能顛覆一個傳統(tǒng)的思維：那就是神經(jīng)遞質(zhì)藥物被認(rèn)為只能改善癥狀，而不能改變疾病進(jìn)程。神經(jīng)遞質(zhì)及其受體是形成Gamma波的關(guān)鍵。按照蔡教授的發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)可以影響Gamma波，從而進(jìn)一部調(diào)節(jié)免疫基因指紋并改變疾病進(jìn)程。

當(dāng)然，就像我們前面提到的，簡單的裝置比如LED燈可以刺激大腦產(chǎn)生Gamma波，這本身也可以達(dá)到治療目的，或是與有關(guān)藥物聯(lián)用。冥想的研究結(jié)果表明Gamma波是可以人為訓(xùn)練的。虛擬現(xiàn)實(shí)或增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)，人機(jī)對話等黑科技發(fā)展很快，并逐漸進(jìn)入健康領(lǐng)域，如果Gamma波結(jié)果被證實(shí)，不難想象，將來攻克AD，還要更多的選擇。

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轉(zhuǎn)自：中國神經(jīng)精神界

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