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尼倫伯格回憶說：“20世紀(jì)50年代，人們猜測生物體內(nèi)可能存在一種遺傳密碼，但沒人知道蛋白質(zhì)是怎么合成的?！?br> 1957年，尼倫伯格來到NIH做博士后，從事生物化學(xué)方面的研究。最初，他并沒有把破譯遺傳密碼作為自己的首選課題。雖然胸懷壯志，但他清醒地認(rèn)識到，以當(dāng)時的科研條件，破譯生命語言——遺傳密碼，幾乎不可能。 DNA攜帶的信息是以4種核苷酸堿基（即腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥嘌呤和胞嘧啶，簡寫為A、T、G、C)的形式進(jìn)行編碼，它們可以有無數(shù)種組合，不同的組合代表著不同的生命信息。每3個核苷酸（即密碼子，又稱三聯(lián)密碼子，codon）編碼一種氨基酸，如GCA編碼丙氨酸，在生物體內(nèi)，一共有20種氨基酸。細(xì)胞內(nèi)的“裝配線”把不同的氨基酸串聯(lián)起來，形成生命的基本物質(zhì)——蛋白質(zhì)。破解遺傳密碼的關(guān)鍵，就是要找到三聯(lián)密碼子所蘊(yùn)含的意義。 1955年，克里克開始研究這個難題，不過他沒能提出任何實質(zhì)性實驗證據(jù)，只是對著一堆資料冥思苦想。沒過多久，這位偉大的生物學(xué)家就“投降”了。今天，人們把發(fā)現(xiàn)密碼子的功勞記到克里克頭上，主要有兩個原因：一是他在理論方面的確做出了貢獻(xiàn)，二是參考了他人的研究結(jié)果后，他在1966年畫出了最初的遺傳密碼表。 大約5年后，也就是20世紀(jì)60年代初，尼倫伯格才開始進(jìn)行相關(guān)研究。當(dāng)時，他也對遺傳密碼的一個最基本的問題感到疑惑：“DNA是否直接被翻譯成蛋白質(zhì)？”據(jù)他所知，DNA位于細(xì)胞核內(nèi)，而蛋白質(zhì)合成發(fā)生于細(xì)胞質(zhì)中。合成蛋白質(zhì)時，要么是DNA從細(xì)胞核出來親自參與，要么就是有其他分子參與了這個過程（我們現(xiàn)在知道這個分子就是mRNA）。“我想要知道m(xù)RNA是否存在，找到答案的最好方法就是利用大腸桿菌，制作無細(xì)胞蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)（cell-free protein-synthesizing system），然后向其中添加DNA或RNA，這樣就能知道到底是'誰’導(dǎo)致了蛋白質(zhì)的合成?！?br> 對當(dāng)時的生物學(xué)家來說，無細(xì)胞系統(tǒng)（也有人把它稱作細(xì)胞液，cell sap）是一個陌生的試驗工具。實際上，它就是一團(tuán)沒有細(xì)胞膜包裹的細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞器及其他結(jié)構(gòu)基本是完整的，且能正常發(fā)揮功能。20世紀(jì)60年代末，尼倫伯格與同事海因里?！ゑR特伊（Heinrich Matthaei）發(fā)現(xiàn)，如果在無細(xì)胞系統(tǒng)中添加RNA，蛋白質(zhì)能順利合成，添加DNA則不能。 因此，RNA才是直接指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的分子。尼倫伯格意識到，如果把已知的RNA三聯(lián)體（即三個連續(xù)的核苷酸）引入無細(xì)胞系統(tǒng)，合成特定的氨基酸，也許就能破譯遺傳密碼。此時，NIH的其他科學(xué)家正在合成單核苷酸聚合物，比如AAAAA……(也稱為多聚腺嘌呤)、TTTTT……（多聚胸腺嘧啶）等。 得到一些多聚尿嘧啶（poly-U）后，尼倫伯格設(shè)計了一個方案，讓馬特伊按照方案試驗。1961年5月的一個晚上，馬特伊向無細(xì)胞系統(tǒng)加入了多聚尿嘧啶。 一個歷史性的時刻到來了：細(xì)胞液中出現(xiàn)了大量的苯丙氨酸，說明編碼苯丙氨酸的密碼子就是UUU。首個密碼子被成功破譯！尼倫伯格回憶當(dāng)時的情景說：“真是引起了很大的轟動?！?br> 1961年8月，在莫斯科召開的國際生物化學(xué)代表大會上，尼倫伯格向與會科學(xué)家公布了他們的發(fā)現(xiàn)。不久后，一個實力強(qiáng)大的競爭對手出現(xiàn)了——他就是美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、1959年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者塞韋羅·奧喬亞（Severo Ochoa）。奧喬亞建立了自己的實驗室，也開始破譯遺傳密碼。他和尼倫伯格暗中“較勁”，都想在該研究領(lǐng)域超越對方。他們的競爭關(guān)系一直持續(xù)到1964年，以奧喬亞的失敗而告終。美國化學(xué)學(xué)會的一次會議上，兩人分別作了發(fā)言。當(dāng)時，科學(xué)家對密碼子的堿基組成已經(jīng)基本上了解清楚，但是對它們的排列順序仍一無所知。奧喬亞首先發(fā)言，公布了一些密碼子的堿基組成。尼倫伯格回憶道：“我是下一個發(fā)言者，向大家介紹了一種可以確定RNA密碼子核苷酸序列的簡便方法，奧喬亞聽了之后，主動停止了相關(guān)研究?！?br> 1966年，在霍利和霍拉納的協(xié)助下，尼倫伯格成功鑒定出全部三聯(lián)密碼子（共64個）的堿基構(gòu)成和順序。由于這個重大發(fā)現(xiàn)，他們在1968年榮獲了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。但是，不知什么原因，這個“遺傳密碼之父”卻逐漸淡出了人們的記憶。 尼倫伯格說：“可能是性格原因，我害羞靦腆，是個典型的工作狂。不善于交際，也不善于表現(xiàn)自己以引起公眾注意?？死锟苏f我很笨，因為我從來不愛出風(fēng)頭?！贝送?，沃森與克里克的發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生了一種簡單但令人印象深刻的視覺形象：階梯狀的分子螺旋。遺傳密碼的研究工作則涉及很多令人生畏的化學(xué)名詞和復(fù)雜的分子功能，普通人很難記住這些堅深的東西，這或許是尼倫伯格沒有克里克出名的另一個原因。 在尼倫伯格心中，聲望并不是第一位的。在科研領(lǐng)域，他對人類的大腦也十分感興趣，很想弄清楚軸突與樹突是怎樣相互識別并正確連接的。 為了找到答案，他和同事建立了數(shù)以千計的神經(jīng)細(xì)胞株，甚至還有肌細(xì)胞與神經(jīng)細(xì)胞的雜交株。他發(fā)現(xiàn)用電刺激神經(jīng)細(xì)胞，突觸與橫紋肌之間有明顯的反應(yīng)。在細(xì)胞水平上，這與18世紀(jì)意大利科學(xué)家路易吉·伽伐尼教授（Luigi Galvani）讓青蛙肌肉收縮的原理是一樣的。果蠅實驗顯示，NK-1～NK-4這四種新型基因可調(diào)節(jié)成神經(jīng)細(xì)胞（neuroblast）的分化。 過去20年，尼倫伯格發(fā)表了71篇神經(jīng)學(xué)方面的論文。不過，還沒有一篇文章的科學(xué)意義能與破譯遺傳密碼相提并論。雖然遺傳密碼沒能讓尼倫伯格家喻戶曉，但他并不在意。名譽(yù)只是過眼云煙，遺傳密碼卻會因生命的存在永不消逝。 |
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