厚樸方舟團(tuán)隊(duì)編譯 | 前列腺癌是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤，對(duì)于已經(jīng)進(jìn)展到晚期的前列腺癌，雄激素剝奪治療（ADT）是主要的治療手段。但是，仍然有部分患者在持續(xù)雄激素剝奪治療后發(fā)生進(jìn)展，發(fā)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約10-50%的前列腺癌患者在確診后3年內(nèi)進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌，其中約10-15%的患者攜帶BRCA基因突變[1]。

隨著靶向療法的出現(xiàn)，攜帶BRCA基因突變的去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者有了新的希望。

近日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Akeega（PARP抑制劑Zejula和醋酸阿比特龍構(gòu)成的雙效片劑）與強(qiáng)的松（prednisone）一起給藥，用于治療經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)檢測(cè)證實(shí)帶有BRCA基因突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。Akeega成為率先獲批的，結(jié)合PARP抑制劑與醋酸阿比特龍、具雙重機(jī)制的口服片劑。

▲圖源：參考來(lái)源[1]

Akeega（niraparib和醋酸阿比特龍）是高選擇性的PARP抑制劑Zejula（Niraparib）和醋酸阿比特龍組成的口服給藥雙動(dòng)片劑；Zejula是一種口服、高度選擇性多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，在DNA修復(fù)缺陷的腫瘤中具有顯著療效；醋酸阿比特龍則是一種口服給藥的雄激素生物合成抑制劑。

此次美國(guó)FDA的批準(zhǔn)主要是基于3期MAGNITUDE試驗(yàn)的結(jié)果。研究結(jié)果顯示，采用Akeega+強(qiáng)的松聯(lián)合治療BRCA陽(yáng)性患者，放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低47%。具體數(shù)據(jù)為，在中位隨訪時(shí)間為24.8個(gè)月時(shí)，采用Akeega+強(qiáng)的松聯(lián)合治療的放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期為19.5個(gè)月；對(duì)照組僅為10.9個(gè)月。

另外，Akeega+強(qiáng)的松聯(lián)合治療還顯著延長(zhǎng)了患者的總生存期，將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了70%[2,3]。

PARP抑制劑成為去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的重要選擇

前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有雄激素依賴性，因此，患者對(duì)雄激素剝奪治療（ADT）敏感，而經(jīng)持續(xù)ADT后仍然發(fā)生疾病進(jìn)展的患者會(huì)發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)，PARP抑制劑在去勢(shì)抵抗性前列腺癌治療領(lǐng)域顯現(xiàn)出突出作用。

1.Lynparza

Olaparib(Lynparza)是全球率先獲批的PARP抑制劑，此前Olaparib已接連被美國(guó)、日本、歐盟獲批用于治療既往接受過(guò)恩雜魯胺（enzalutamide）或阿比特龍（abiraterone）治療的同源重組修復(fù)（HRR）基因突變的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

臨床數(shù)據(jù)顯示，Olaparib(Lynparza)將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了78%；放射學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）延長(zhǎng)3倍以上（9.8個(gè)月 vs 3.0個(gè)月）；總生存期顯著延長(zhǎng)（20.1個(gè)月 vs 14.4個(gè)月）[4]。

▲圖源：參考來(lái)源[4]

此外，PARP抑制劑Lynparza（olaparib，奧拉帕利）與阿比特龍（abiraterone）、強(qiáng)的松（prednisone）的組合療法也獲得歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)，用于一線治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）的成人患者。

2.Talzenna

今年2月，PARP抑制劑Talzenna（talazoparib）與Xtandi（恩扎盧胺，enzalutamide）構(gòu)成的組合療法用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者（無(wú)論是否帶有同源重組修復(fù)（HRR）基因突變）的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)已獲得美國(guó)FDA授予的優(yōu)先審評(píng)資格。

研究結(jié)果顯示，Talzenna+Xtandi的組合療法可以降低患者發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)37%。

▲圖源：參考來(lái)源[5]

總而言之，PARP抑制劑的出現(xiàn)為晚期前列腺癌患者帶來(lái)了新曙光，顯著延長(zhǎng)了晚期前列腺癌患者的生存期。但是，并不是每一位前列腺癌患者都可以采用PARP抑制劑治療，前列腺癌患者的具體治療方案還需要由專業(yè)的醫(yī)生詳細(xì)評(píng)估病情后才能確定。

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