2023年2月16—18日，美國臨床腫瘤泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤學(xué)會(ASCO-GU) 2023年年會在美國舊金山召開。此次會議上，ASCO-GU發(fā)布了talapo -2和PROpel 3期研究的激動人心的結(jié)果，未來可能會改變轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)的一線治療局面，而PARP抑制劑聯(lián)合雄激素受體(AR)靶向治療可能成為同源重組修復(fù)(HRR)缺陷mCRPC患者的新有效治療方法。前列腺癌(PCa)作為世界上第二常見的癌癥，每年導(dǎo)致近40萬人死亡。 通過本文對所謂的去勢抵抗性前列腺癌生物學(xué)的新認(rèn)識，以及它適應(yīng)治療的方式，將有助于開發(fā)新的藥物和增加對它新的認(rèn)識。

現(xiàn)代前列腺癌的治療在發(fā)現(xiàn)時處于局部階段，即腫瘤局限于前列腺時，進(jìn)行根治性手術(shù)治療或放療時最為有效。在診斷PCa時，73%的患者疾病局限于前列腺，14%有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，7%有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在前列腺癌轉(zhuǎn)移中，遺傳損傷持續(xù)存在，導(dǎo)致腫瘤的侵襲性更強，轉(zhuǎn)移潛能增加。在雄激素剝奪治療(ADT)過程中，腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移中發(fā)生了特殊的適應(yīng)性。然后，惡性細(xì)胞經(jīng)歷一系列的適應(yīng)，以在血清睪酮的極低水平(所謂的閹割水平)中生存。因此，這一階段的疾病被稱為去勢抵抗性前列腺癌(CRPCa)。然后在PCa細(xì)胞中觀察到各種新的過程，如雄激素受體(AR)的擴增和突變，類固醇合成中的調(diào)節(jié)酶CYP17A1的擴增，可以激活雄激素的從頭合成。

轉(zhuǎn)移性前列腺癌(mPCa)的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是ADT，即手術(shù)或藥物去勢。然而，在ADT治療后，經(jīng)過一段時間的緩解后，CRPCa發(fā)生并繼續(xù)生長和進(jìn)展。因此，研發(fā)新型藥物至關(guān)重要，如新型AR阻滯劑、CYP17A1阻滯劑、修復(fù)酶PARP抑制劑等。

前列腺是哺乳動物中分布最廣泛的副性腺。前列腺的主要功能是產(chǎn)生能夠使精子發(fā)揮功能和存活的分泌物。前列腺癌是當(dāng)今人類最常見的癌癥之一，在大多數(shù)哺乳動物中極為罕見，包括草食性原始人。前列腺分泌大量的非肽和肽物質(zhì)。前列腺的激素功能是旁分泌，作用于鄰近細(xì)胞。今天，血清中PSA及其衍生物的測定代表著前列腺疾病診斷的開始。

前列腺癌的危險因素包括年齡、前列腺癌家族史和BRCA1和BRCA2等基因突變。美國的非裔美國人在全球的發(fā)病率最高，這可以解釋為非洲血統(tǒng)和多種環(huán)境因素，如維生素d缺乏。大約15%的pca被認(rèn)為是遺傳性的。因此，父親患前列腺癌的風(fēng)險增加2倍，弟弟患前列腺癌的風(fēng)險增加3倍，父親和弟弟均患前列腺癌的風(fēng)險增加5倍。

3.1  生活方式的影響

生活方式的改變對前列腺癌的發(fā)生有實質(zhì)性影響。久坐不動的生活方式導(dǎo)致的低體力活動，加上高脂飲食，導(dǎo)致肥胖和慢性系統(tǒng)性炎癥，可能通過免疫相關(guān)過程參與PCa的發(fā)生發(fā)展。此外，隨著現(xiàn)代人的壽命顯著延長，氧化應(yīng)激對遺傳損傷和突變形成的影響持續(xù)時間也顯著延長。目前認(rèn)為，長期的激素刺激、持續(xù)的氧化應(yīng)激和由此產(chǎn)生的炎癥，以及累積的遺傳損傷是導(dǎo)致PCa和乳腺癌患病率顯著增加的原因。感染、高脂飲食或其他原因?qū)е碌陌殡S組織修復(fù)和細(xì)胞過度增殖的慢性炎癥也促進(jìn)了PCa的發(fā)展。

3.2 激素的影響

前列腺功能和生長的調(diào)節(jié)主要由雄激素、雌激素和生長因子進(jìn)行。眾所周知，大多數(shù)pca最初對雄激素剝奪反應(yīng)良好，而AR在去勢抵抗性疾病的發(fā)展中起決定性作用。

3.3 代謝的影響

前列腺癌存在多個代謝過程，其變化可能與前列腺癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。PCa細(xì)胞具有雜合的糖酵解/氧化磷酸化(OXPHOS)表型。脂質(zhì)被線粒體游離脂肪酸(FFA) β-氧化作為能量來源，其中FAT/CD36轉(zhuǎn)位酶是主要的FA轉(zhuǎn)運體。CD36基因在前列腺癌中擴增且與患者不良預(yù)后相關(guān)。當(dāng)CD36被阻斷時，腫瘤的FA攝入、脂質(zhì)生成和致癌脂質(zhì)信號通路均受到抑制，限制了癌癥的進(jìn)展。

谷氨酰胺代謝是一個很有前景的治療靶點，因為它在前列腺癌的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

4.1. 抗雄激素作用在前列腺癌治療中的機制

AR屬于核受體，即轉(zhuǎn)錄因子，與雌激素受體、糖皮質(zhì)激素受體和甲狀腺激素受體類似。最重要的AR內(nèi)源性配體是睪酮和雙氫睪酮。AR拮抗劑也是它的配體，應(yīng)該比睪酮和雙氫睪酮對AR有更高的親和力。抗雄激素的作用機制不同: 睪酮分泌抑制，雄激素作用的抑制。

4.2. 抗雄激素藥物耐藥性

據(jù)估計，20-40%的PCa患者在初次放射治療或手術(shù)切除前列腺后會復(fù)發(fā)。然后，將抑制內(nèi)源性雄激素的藥物(雄激素剝奪療法，ADT)引入治療。然而，在開始ADT治療后12 ~ 18個月，CRPCa隨著疾病進(jìn)展而發(fā)生。在30-50%的CRPCa病例中發(fā)現(xiàn)AR基因擴增，AR基因擴增與不良預(yù)后和較短的總生存期以及較短的無進(jìn)展生存期相關(guān)。

5.1轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌的治療

直到幾年前，mCSPCa治療還完全是通過黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物、LHRH拮抗劑或包膜下睪丸切除術(shù)進(jìn)行雄激素剝奪。嘗試添加第一代外周抗雄激素并沒有延長患者的生存期，因此專家不推薦使用。今天，幾乎沒有患者接受單獨的ADT治療。mCSPCa的最新治療理念是所謂的三聯(lián)療法，包括同時給予ADT、抗雄激素和多西他賽化療。

5.2. 轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的治療

如前所述，在很長一段時間內(nèi)，ADT是延長mCRPCa生存的唯一選擇。TAX-327研究評估了mCRPCa的三種化療方案:三周多西他賽、每周多西他賽和米托蒽醌。有癥狀的mCRPCa患者以及有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者被納入研究。主要目標(biāo)是OS。與米托蒽醌相比，兩個多西他賽組的OS均較長。自2004年以來，3周多西他賽已成為有癥狀mCRPCa患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。稍后，在進(jìn)展到多西他賽治療后開始進(jìn)行研究。

5.3非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的治療

除放射學(xué)進(jìn)展外，去勢抵抗的定義包括PSA隨患者去勢睪酮水平升高。有時常規(guī)影像學(xué)方法(包括骨骼核素顯像和CT掃描)發(fā)現(xiàn)PSA進(jìn)展時未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。在這種情況下，PSA倍增時間越短的患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的時間越短，預(yù)后越差。此外，隨著PSMA-PETCT等新型影像學(xué)方法的應(yīng)用，經(jīng)典型M0 CRPCa患者越來越少，因為采用這種影像學(xué)方法時，大多數(shù)高危M0 CRPCa患者都發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)移。三種不同的新一代抗雄激素藥物已被研究用于M0 CRPCa患者的治療。PROSPER(恩雜魯胺)、ARAMIS (darolutamide)和SPARTAN(阿帕魯胺)研究均在延遲轉(zhuǎn)移發(fā)生和延長患者生命方面取得了顯著結(jié)果，無轉(zhuǎn)移生存期是它們的主要目標(biāo)。因此，抗雄激素藥物早期干預(yù)高危M0 CRPCa成為治療標(biāo)準(zhǔn)。

5.4去勢抵抗性前列腺癌與PARP抑制劑

前列腺癌是第一種使用PARP抑制劑后總生存期得到改善的疾病。PARP抑制劑為前列腺癌的精準(zhǔn)治療鋪平了道路，PI3k - AKT - mTOR通路的靶向藥物緊隨其后。雖然約1 / 4的mCRPC患者攜帶體細(xì)胞或遺傳HRR基因突變，但并非所有患者都從PARPi治療中獲益?；赑ROfound試驗的第一個結(jié)果(rPFS有所改善)，奧拉帕利獲得了FDA批準(zhǔn)，劑量為每日2次，每次300 mg，用于檢測的所有基因(PP2R2A除外)。然而，考慮到隊列A在OS方面的獲益，EMEA剛剛正式獲得批準(zhǔn)，且僅限于BRCA1/2，而不考慮體細(xì)胞或生發(fā)狀態(tài)(ATM被排除)。隊列A在OS方面的獲益可能因“弱”標(biāo)準(zhǔn)組(即不接受化療，并且半數(shù)患者接受2次背靠背NHT作為mCRPC的一線治療)而有所不同。PROfound試驗是在CARD研究結(jié)果之前設(shè)計的，CARD研究強調(diào)了符合條件的患者不應(yīng)為了維持生存獲益而推遲化療的必要性。TRITON-3試驗將多西他賽納入標(biāo)準(zhǔn)治療組將引起關(guān)注。最近研究顯示，在意向治療（ITT）人群中，阿比特龍+奧拉帕利與安慰劑+阿比特龍的OS獲益趨勢一致，中位OS分別為42.1個月和34.7個月。在HRRm、非HRRm、BRCAm和非BRCAm亞組中也觀察到了同樣的趨勢，其OS及HR傾向于阿比特龍+奧拉帕利治療。

ADT仍然是原發(fā)性前列腺癌的主要藥物治療，但在大多數(shù)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中不作為單藥治療。治療這種惡性腫瘤的新策略包括雄激素信號抑制劑的開發(fā)，聯(lián)合使用抗雄激素藥物作為金標(biāo)準(zhǔn)，以及間歇性使用這些藥物。研究者都同意在mCRPC中的PARP抑制劑組合可能會獲得批準(zhǔn)。目前， PARP抑制劑單藥治療中奧拉帕利(Olaparib)的使用頻率可能高于魯卡帕利(rucaparib)，但兩者在難治性mCRPC中均有標(biāo)簽。聯(lián)合治療策略是我們許多人正在努力解決的問題，它取得每一步的成就都將來之不易。