INI-1 基因位于22q11.2，又名hSNF 5，SMARCB1及BAF47，是 SWI/SNF 復(fù)合物的核心亞基，在 ATP 依賴性染色質(zhì)的重塑中起作用，從而調(diào)控基因表達(dá)，并與多種細(xì)胞功能相關(guān)，包括修復(fù)受損 DNA 和調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)。INI-1 蛋白被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子，可以阻止細(xì)胞的快速增殖。INI-1 基因失活導(dǎo)致蛋白表達(dá)的缺失與多種惡性腫瘤相關(guān)，包括惡性橫紋肌樣瘤、上皮樣肉瘤、上皮樣惡性神經(jīng)鞘瘤、腎髓質(zhì)癌、腎臟和軟組織惡性橫紋肌樣腫瘤、肌上皮癌、鼻腔鼻竇癌、甲狀腺癌等。
INI-1 缺失性鼻腔鼻竇癌是新近報(bào)道的一種罕見(jiàn)高度惡性腫瘤，占所有原發(fā)性鼻腔鼻竇惡性上皮性腫瘤的 3%~6%，發(fā)病年齡跨度為19～ 89 歲，表現(xiàn)為基底細(xì)胞樣，橫紋肌樣/漿細(xì)胞樣，嗜酸性細(xì)胞和肉瘤樣四種亞型。邵立偉等人的研究指出該腫瘤的預(yù)后較 INI-1 未缺失的鼻腔鼻竇癌差，應(yīng)避免這類腫瘤的誤診， INI-1 的IHC檢測(cè)有助于該腫瘤的準(zhǔn)確診斷。王久陽(yáng)等人的研究表明，INI-1 缺失性鼻腔鼻竇癌的IHC檢測(cè)均存在 INI-1 陰性染色，Agaimy A等人的分子遺傳學(xué)研究表明78%的 INI-1 缺失性鼻腔鼻竇癌存在 INI-1 基因的純合或雜合缺失，而 INI-1 基因未缺失的病例，INI-1 蛋白表達(dá)缺失的原因可能包括表觀遺傳學(xué)機(jī)制、基因點(diǎn)突變及小片段基因缺失無(wú)法被檢測(cè)等。Shipra Agarwal等人的研究首次報(bào)道了原發(fā)性 INI-1 缺失性甲狀腺癌，該腫瘤細(xì)胞的病理特征（如圖1）, IHC顯示 INI-1 蛋白表達(dá)缺失（a）。此外，該研究對(duì)其他的6種甲狀腺腫瘤進(jìn)行了 INI-1 的IHC染色，均為彌漫性強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)（如圖2所示），表明 INI-1 的免疫表達(dá)是鑒別診斷 INI-1 缺失性甲狀腺癌的有效手段。
圖1. INI-1缺陷型甲狀腺癌的組織病理學(xué)特征；a: INI-1的IHC染色缺失表達(dá)；b: 中等數(shù)量的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)，核仁小而突出。灶性腺體可見(jiàn)管腔形成; c: 多發(fā)性甲狀腺內(nèi)甲狀腺腫; d-e: 甲狀腺周?chē)梢?jiàn)淋巴血管栓子,病灶內(nèi)可見(jiàn)鞋釘型、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),少數(shù)細(xì)胞有類似橫紋肌樣細(xì)胞的偏心核。f: CD31染色證實(shí)了甲狀腺周?chē)梢?jiàn)淋巴血管栓子。
圖2. 非INI-1缺失型甲狀腺腫瘤的INI-1彌漫性陽(yáng)性染色；(A)濾泡性腺瘤、(B)濾泡性癌、(C)濾泡型甲狀腺乳頭狀癌、(D)低分化甲狀腺癌、(E)間變性甲狀腺癌和(F)Hurthle細(xì)胞腺瘤。INI-1 的缺失或突變導(dǎo)致其雙側(cè)等位基因的失活， 是ＭRTs的重要的致瘤機(jī)制。INI-1 的IHC可對(duì)MRTs與具有橫紋肌樣形態(tài)的腫瘤進(jìn)行鑒別：促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤、橫紋肌肉瘤、具有橫紋肌樣形態(tài)的不典型Wilms瘤的 INI-1 IHC染色均為陽(yáng)性，而在 MRTs 中為陰性；在滑膜肉瘤中，INI-1 呈表達(dá)減弱，但不會(huì)出現(xiàn)完全丟失現(xiàn)象，因此 INI-1 蛋白表達(dá)缺失是 MRTs 診斷和鑒別診斷的重要依據(jù)。ES是具有上皮樣細(xì)胞形態(tài)和免疫表型的惡性間葉腫瘤，形態(tài)多樣，李莉等人對(duì)20例ES患者進(jìn)行IHC研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)典型ES和近端型ES的組織形態(tài)學(xué)有所不同（如圖3，①-②所示）。病例中的 INl-1 失表達(dá)率為15／20，近端型及經(jīng)典型ES無(wú)組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，INl-1 蛋白表達(dá)方式呈全或無(wú)，沒(méi)有局灶缺失的現(xiàn)象（如圖3，③-④所示），但在很多與ES形態(tài)學(xué)交叉的腫瘤，如血管性腫瘤、低分化鱗癌、肉瘤樣癌等腫瘤中仍保留表達(dá)，因此對(duì)ES的鑒別診斷非常有幫助。
圖3. ES病理特征 ①：經(jīng)典型ES，腫瘤細(xì)胞呈棱形，形成肉芽腫樣結(jié)構(gòu)，中心壞死、變性；②：近端型 ES，腫瘤細(xì)胞彌漫片狀，細(xì)胞呈橫紋肌樣形態(tài)；③：經(jīng)典型ES，INI-1染色，腫痛細(xì)胞核陰性，周?chē)馨图?xì)胞，纖維細(xì)胞核陽(yáng)性， EnVision 法 中倍放大 圖4 近端型ES，INI-1染色，腫痛細(xì)胞核陰性，周?chē)w維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞核陽(yáng)性， EnVision法中倍放大。
此外，Oda Y等人的研究表明，表明ES中 INl-1 失表達(dá)率為62.5％～93.0％，是其診斷不可或缺的指標(biāo)。上皮樣惡性神經(jīng)鞘瘤常為單一上皮樣神經(jīng)鞘細(xì)胞組成，常與神經(jīng)相連，發(fā)生于神經(jīng)纖維瘤或神經(jīng)鞘瘤基礎(chǔ)上。腫瘤內(nèi)上皮樣細(xì)胞呈巢狀、結(jié)節(jié)狀或條索狀生長(zhǎng)方式，由纖維間隔。腫瘤細(xì)胞形態(tài)一致，為圓形或多邊形，核圓形空泡狀，核仁明顯，橫紋肌樣細(xì)胞可見(jiàn)。臨床上需注意與惡性黑色素瘤的鑒別，Hornick J L等人的研究表明50%的上皮樣惡性神經(jīng)鞘瘤病例 INI-1 IHC染色為陰性，而惡性黑色素瘤及轉(zhuǎn)移癌均為陽(yáng)性，因此 INI-1 的IHC染色對(duì)疑難病例的鑒別診斷很有幫助。ＷＨＯ（2016）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將低分化脊索瘤列為一種新的腫瘤分類，好發(fā)于兒童，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，具有較為獨(dú)特的臨床病理特征及免疫表型，細(xì)胞呈小葉狀或?qū)嵭云瑺罘植?，多?shù)腫瘤( 79% )缺乏大的空泡狀細(xì)胞，無(wú)細(xì)胞外黏液樣或軟骨樣基質(zhì)，96%的病例 INI-1 的IHC染色為細(xì)胞核表達(dá)缺失，與其他類型脊索瘤有明顯差異，因此，INI-1 的缺失表達(dá)可作為低分化脊索瘤與經(jīng)典型脊索瘤的鑒別診斷指標(biāo)。
圖4. 低分化脊索瘤病理特征 A-B:腫瘤細(xì)胞為片狀分布，空泡狀核，核仁明顯，細(xì)胞異型性顯著；C：腫瘤細(xì)胞 INI-１ 表達(dá)缺失 EnVision 法 中倍放大。Antonelli 等人的研究表明，INI-1 的缺失表達(dá)與該腫瘤低分化的組織形態(tài)及不良的預(yù)后相關(guān)，是 INI-1 預(yù)后與靶向治療的指標(biāo)之一。腎髓質(zhì)樣癌常伴有鐮狀細(xì)胞病或鐮狀紅細(xì)胞特征，鏡下篩狀結(jié)構(gòu)最常見(jiàn)，網(wǎng)狀、卵黃囊狀、實(shí)性、肉瘤樣及 腺樣囊性結(jié)構(gòu)均可見(jiàn)。形態(tài)學(xué)與腎盂的尿路上皮癌、腎細(xì)胞癌相似，但腎盂的尿路上皮癌、腎細(xì)胞癌 INI-1 均為IHC染色陽(yáng)性，而腎髓質(zhì)樣癌 INI-1 的IHC染色為陰性，因此 INI-1 的IHC染色可用于腎髓質(zhì)樣癌和腎盂的尿路上皮癌、腎細(xì)胞癌的鑒別診斷。
另有研究表明 INI-1 的失表達(dá)還發(fā)生在40%兒童軟組織肌上皮癌、10%成人軟組織肌上皮癌及少數(shù)胃腸道腫瘤和子宮內(nèi)膜癌中，并可能與腫瘤的惡性及不良預(yù)后有關(guān)。此外，新型 EZH2 抑制劑作為靶向藥物藥物已進(jìn)入 INI-1 缺陷型腫瘤的早期臨床試驗(yàn)階段，因此，對(duì) INI-1 的IHC檢測(cè)是靶向診療的關(guān)鍵指標(biāo)。綜上所述，INI-1 的缺失表達(dá)可在惡性橫紋肌樣瘤、上皮樣肉瘤、上皮樣惡性神經(jīng)鞘瘤、腎髓質(zhì)癌、腎臟和軟組織惡性橫紋肌樣腫瘤、肌上皮癌、骨外黏液性軟骨肉瘤、鼻腔鼻竇癌、甲狀腺癌及少數(shù)胃腸道腫瘤、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤中出現(xiàn)，并有助于該類腫瘤的鑒別診斷，同時(shí)也是該類腫瘤靶向診療的關(guān)鍵指標(biāo)之一。抗體名稱 | 產(chǎn)品編號(hào) | 克隆號(hào) | 細(xì)胞定位 |
INI-1 | MAB-0696 | MRQ-027 | 胞核 |
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