透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌

定義

透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（CCRCC）是一種來(lái)源于腎小管上皮細(xì)胞的、異質(zhì)性形態(tài)的惡性腫瘤。腫瘤細(xì)胞主要具有透明且偶爾有嗜酸性胞質(zhì)，伴有豐富的血管網(wǎng)，并與VHL雙等位基因失活有關(guān)。

ICD-O編碼

8310/3 透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌

相關(guān)術(shù)語(yǔ)

沒(méi)有

亞型

沒(méi)有

部位

CCRCC通常位于腎皮質(zhì)內(nèi)，但是在腎內(nèi)的發(fā)生率均等。不到5%的CCRCC是多灶性和/或雙側(cè)性的，如果發(fā)病年齡較早，可能為遺傳性癌癥綜合征，例如 von Hippel-Lindau 綜合征。

臨床表現(xiàn)

有臨床癥狀的腎癌可引起血尿和腰痛，晚期伴有體重減輕和發(fā)熱。無(wú)癥狀的腫瘤常通過(guò)超聲、CT 和 MRI 放射學(xué)發(fā)現(xiàn)。

因?yàn)镃CRCC具有血行轉(zhuǎn)移傾向，甚至可能在原發(fā)性腎腫瘤被發(fā)現(xiàn)之前就出現(xiàn)在轉(zhuǎn)移。通過(guò)腎竇靜脈、腎靜脈和腔靜脈的血行播散導(dǎo)致肺轉(zhuǎn)移。腫瘤擴(kuò)散至腰靜脈可擴(kuò)散至低椎旁靜脈叢，該靜脈叢上方與硬腦膜靜脈竇相連，下方與盆腔靜脈相連，故而可以向中樞神經(jīng)系統(tǒng)、頭頸部和骨骼轉(zhuǎn)移。多樣化的轉(zhuǎn)移途徑使 CCRCC 能夠轉(zhuǎn)移到罕見(jiàn)部位 ，如胰腺和膽囊。

流行病學(xué)

CCRCC 是成人中最常見(jiàn)的散發(fā)性 RCC類型，占所有 RCC 的 60-75%。大多數(shù) CCRCC發(fā)生在年齡 ≥ 60 歲（中位數(shù)：62 歲）的患者中。總發(fā)病率估計(jì)為每 10 萬(wàn)人年 3.59 例，男性發(fā)病率明顯高于女性（1.94:1），白人高于黑人。

病因?qū)W

大多數(shù)CCRCC是散發(fā)的。很少見(jiàn)家族聚集。與VHL胚系突變相關(guān)的腫瘤（在von Hippel-Lindau 綜合征中）表現(xiàn)為多個(gè) CCRCC和腎囊腫，并且比散發(fā)性 CCRCC更年輕。CCRCC已在其他各種家族性癌癥綜合征中報(bào)道，例如3號(hào)染色體易位、BAP1腫瘤易感綜合征、Cowden 綜合征、Birt-Hogg-Dubé 綜合征和結(jié)節(jié)性硬化癥 ，盡管其中一些綜合征中的腫瘤現(xiàn)在可能被重新分類為其他新的實(shí)體腫瘤而不是 CCRCC。

已經(jīng)報(bào)道了許多危險(xiǎn)因素，包括吸煙、肥胖、長(zhǎng)期透析、高血壓、糖尿病以及接觸馬兜鈴酸、石棉和三氯乙烯等。

發(fā)病機(jī)制

3 號(hào)染色體短臂缺失是一種普遍存在的體細(xì)胞事件，伴隨著VHL剩余基因突變或甲基化而失活（＞90% 的病例）。VHL基因產(chǎn)物（VHL 蛋白）是 E3 泛素連接酶復(fù)合物的一個(gè)組成部分，它是細(xì)胞對(duì)缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。E3 泛素連接酶復(fù)合物促進(jìn)其底物（包括HIF1α）的降解。VHL的缺失導(dǎo)致HIF1α的積累，導(dǎo)致 HIF 靶基因的組成型表達(dá)。編碼 E3 泛素連接酶復(fù)合體其他成員的基因突變——如ELOC ( TCEB1 ) 和CUL2—— 很少發(fā)生，并且它們與VHL突變相斥的。盡管ELOC ( TCEB1 )突變的腫瘤與VHL突變的腫瘤之間存在差異，但 VHL 通路的失調(diào)可以解釋腫瘤形態(tài)的重疊和免疫組化特征。

染色體臂3p的缺失導(dǎo)致在CCRCC中經(jīng)常發(fā)生其他三個(gè)突變的腫瘤抑制基因同時(shí)缺失：PBRM1（約 50% 的病例）、SETD2（約 20%）和BAP1（約 15%）。PBRM1和SETD2突變經(jīng)常共存。相比之下，PBRM1和BAP1突變往往是相斥的，腫瘤表型不同。其他驅(qū)動(dòng)突變和體細(xì)胞拷貝數(shù)改變包括（1）組蛋白修飾基因（KDM5C和KDM6A）的失活突變，（2）mTOR通路基因（TSC1、TSC2、MTOR、PIK3CA和PTEN）的激活突變，（ 3) TP53缺失，和 (4) 14 號(hào)和 9 號(hào)染色體缺失。

不同的驅(qū)動(dòng)基因改變是 CCRCC 進(jìn)化和生物學(xué)的基礎(chǔ)。以VHL丟失為唯一驅(qū)動(dòng)事件的 CCRCC 生物學(xué)特征為惰性，很少轉(zhuǎn)移。與VHL一樣，PBRM1通常在腫瘤發(fā)展的早期發(fā)生突變，后續(xù)才有SETD2突變、驅(qū)動(dòng)體細(xì)胞拷貝數(shù)改變，或PI3K途徑的PBRM1突變腫瘤病程發(fā)展緩慢。相比之下，具有BAP1的 CCRCC突變或多個(gè)驅(qū)動(dòng)突變具有侵襲性特征，早期發(fā)生轉(zhuǎn)移。此外，這些分子變化可能會(huì)影響器官轉(zhuǎn)移性趨向性。

最近對(duì)轉(zhuǎn)移性 CCRCC的大規(guī)模基因表達(dá)分析，確定了具有不同藥物反應(yīng)特征的獨(dú)特分子亞群。具有促血管生成基因特征的 CCRCC 對(duì)抗血管生成療法有良好的反應(yīng)，并PBRM1丟失增多。相比之下，具有炎性微環(huán)境的 CCRCC 與 PDL1的高表達(dá)、對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑敏感、肉瘤樣變、和BAP1突變率相關(guān)。

大體

CCRCC大小不等，從12 到140mm（平均：57mm），最近一項(xiàng)研究報(bào)道為 23-170mm（平均：63mm）。腫瘤通常呈圓形或卵圓形，呈推擠狀、擴(kuò)張狀，與腎皮質(zhì)境界清，有時(shí)有假包膜。切面通常呈金黃色，常伴出血，故呈雜色、紅黃色?？赡艽嬖诶w維化和鈣化。在低級(jí)別腫瘤中，囊性變很常見(jiàn)。高級(jí)別 CCRCC可能有白色、質(zhì)韌區(qū)域，經(jīng)常有壞死，通常延伸到腎靜脈和腎周和腎竇脂肪。

組織病理學(xué)

CCRCC 的典型組織學(xué)表現(xiàn)是巢狀、管狀或腺泡狀生長(zhǎng)方式，由具有透明細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞組成；然而，形態(tài)多樣，包括囊腫、出血或退行性瘢痕樣成分。復(fù)雜的血管網(wǎng)，基本上每個(gè)腫瘤細(xì)胞巢周圍都有毛細(xì)血管，這可以作為將其與其他腫瘤（如嫌色 RCC）區(qū)分開(kāi)來(lái)的診斷線索；極少數(shù)情況下，如果上皮成分不明顯，可能會(huì)誤診為血管腫瘤。隨著級(jí)別的增加，腫瘤中嗜酸性細(xì)胞或透明球狀細(xì)胞并不少見(jiàn)，如果透明細(xì)胞較少，此時(shí)會(huì)誤診，尤其是在活檢樣本中。其他可能具有欺騙性的形態(tài)，包括分支腺結(jié)構(gòu)或核規(guī)則排列，類似于透明細(xì)胞乳頭狀RCC。高級(jí)別腫瘤有時(shí)含有奇異的、巨大的、多核腫瘤細(xì)胞。肉瘤樣或橫紋肌樣特征可能在高級(jí)別腫瘤中見(jiàn)到，但是這些特征并不是此種類型所獨(dú)有的。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織腫瘤分類/國(guó)際泌尿病理學(xué)會(huì) (WHO/ISUP) 對(duì)腎細(xì)胞腫瘤類型進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)（下表），已證明此種分級(jí)系統(tǒng)可以預(yù)測(cè)存活率。1-3級(jí)，核仁明顯或嗜酸細(xì)胞增多；4 級(jí)，巨細(xì)胞、肉瘤樣、橫紋肌樣分化等明顯核多形性。由于不同區(qū)域的CCRCC級(jí)別不同，目前的建議是分級(jí)應(yīng)基于至少一個(gè)高倍視野所代表的最高級(jí)別，其面積尚未定義，但是大多數(shù)以 0.23mm2為界限。最近的一項(xiàng)研究表明，盡管 4 級(jí)形態(tài)的癌比 3 級(jí)癌癥的預(yù)后更差，但 4 級(jí)成分＜10% 的癌與 3 級(jí)癌癥的生存率沒(méi)有明顯差異。該研究還表明，4 級(jí)腫瘤區(qū)域 ＜ 10% 與 ＞50% 的之間的生存率差異明顯。

鑒別診斷

CCRCC 的鑒別診斷包括透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞腫瘤、MiT 家族易位 RCC、嫌色細(xì)胞 RCC 和低惡性潛能的多房囊性腎腫瘤（見(jiàn)下表）。使用免疫組化，PAX8陽(yáng)性支持腎小管起源 ，但是，PAX8陽(yáng)性的腫瘤還包括甲狀腺和婦科腫瘤。一些上尿路的尿路上皮癌也對(duì)該標(biāo)記物呈陽(yáng)性。CCRCC常具有CK（如CAM5.2或AE1/AE3）和vimtin的雙重表達(dá)。然而，在小標(biāo)本中，CK標(biāo)記可能是局灶；vimtin標(biāo)記在較高級(jí)別中更常見(jiàn)；通過(guò)這兩項(xiàng)免疫組化，可以鑒別嫌色細(xì)胞RCC。與嗜酸細(xì)胞瘤和嫌色細(xì)胞 RCC 不同，KIT (CD117) 在 CCRCC 中通常為陰性。CAIX (CA9) 是與VHL相關(guān)的缺氧途徑的一部分，并在整個(gè)腫瘤中顯示出彌漫膜陽(yáng)性。對(duì)于高級(jí)別或低分化腫瘤，CAIX 陽(yáng)性率減少。CK7在CCRCC中通常呈陰性或僅有局灶陽(yáng)性，但是囊性區(qū)域常陽(yáng)性，罕見(jiàn)CK7彌漫陽(yáng)性的腫瘤不能排除CCRCC。與透明細(xì)胞乳頭狀 RCC 相比，CCRCC 通常表現(xiàn)為CK7表達(dá)局限、 CD10 陽(yáng)性和 AMACR陽(yáng)性率不一，高分子量CK和 GATA3 陰性。透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞瘤CAIX 杯狀陽(yáng)性模式，與在 CCRCC  中周圍陽(yáng)性模式性不同。RCC抗原在CCRCC中也通常陽(yáng)性。超微結(jié)構(gòu)檢查表明透明的細(xì)胞質(zhì)是由豐富的脂質(zhì)和糖原造成的。

診斷分子病理學(xué)

VHL 復(fù)合體失活是 CCRCC的分子事件。大多數(shù)（＞90%）散發(fā)性 CCRCC發(fā)生染色體臂 3p 缺失和VHL第2等位基因的基因內(nèi)突變或啟動(dòng)子甲基化失活?？梢酝ㄟ^(guò)分子細(xì)胞遺傳學(xué)或染色體微陣列研究確定3p缺失。罕見(jiàn)缺少這些基因改變，如果缺少這些特征，可能會(huì)導(dǎo)致RCC分類錯(cuò)誤。VHL失活導(dǎo)致HIF1A和 HIF 靶基因過(guò)表達(dá)，比如參與血管生成（例如VEGFA）、糖酵解和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)（例如SLC2A1 ）和紅細(xì)胞生成（例如EPO）的基因。

基本和理想的診斷標(biāo)準(zhǔn)

基本標(biāo)準(zhǔn)：腎腫瘤顯示實(shí)性、巢狀、管狀、出血性或腺泡狀結(jié)構(gòu)，由具有的透明細(xì)胞組成、間質(zhì)明顯的樹(shù)枝狀血管。

輔助診斷：CAIX (CA9) 的免疫組化陽(yáng)性，如果形態(tài)不典型，則可參考VHL突變或染色體 3p 丟失輔助診斷。

分期

局限性腫瘤根據(jù)原發(fā)腫瘤大小進(jìn)行分期，臨界值為 ≤ 40mm (pT1a)、≤ 70mm (pT1b)、≤ 100mm (pT2a) 和 ＞100mm (pT2b)。局灶腎外擴(kuò)散（pT3a）定義為腎竇脂肪或腎周脂肪浸潤(rùn)，腎靜脈和/或節(jié)段靜脈受累，或盆腔系統(tǒng)受累。腫瘤延伸到膈下下腔靜脈被認(rèn)為是pT3b，而pT3c被定義為延伸到膈上下腔靜脈或侵犯下腔靜脈壁。直接擴(kuò)散到腎上腺或超出腎筋膜的延伸被認(rèn)為是 pT4。

現(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腎竇是腎細(xì)胞癌腎外擴(kuò)散的主要途徑，對(duì)于CCRCC，腎竇浸潤(rùn)與腫瘤大小相關(guān) ，腎竇取材不完整可能導(dǎo)致分期不足。多項(xiàng)研究表明，＞70mm 的腫瘤在仔細(xì)取材時(shí)幾乎總是有腎竇浸潤(rùn)。

預(yù)后和預(yù)測(cè)

就診時(shí)分期、核級(jí)、肉瘤樣和橫紋肌樣分化以及腫瘤型壞死是 CCRCC 預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素。

CCRCC 可見(jiàn)不同形式的壞死。血栓栓塞導(dǎo)致凝固性壞死 ，這與腫瘤性壞死不同。低級(jí)別RCC出現(xiàn)廣泛壞死似乎與較好的預(yù)后相關(guān)。腫瘤性壞死（稱為顆粒狀壞死）已被證明是 CCRCC 預(yù)后較差的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

肉瘤樣分化導(dǎo)致纖維肉瘤樣、多形性、未分化或未分類形態(tài)的雙相腫瘤。異源性分化如軟骨肉瘤、骨肉瘤或橫紋肌肉瘤罕見(jiàn)。

橫紋肌分化的特點(diǎn)是實(shí)性片狀，圓形或多邊形細(xì)胞，具有球狀嗜酸性包涵體和大多形偏位核。肉瘤樣和橫紋肌樣分化并存的情況并不少見(jiàn)。這兩種類型的分化都與不良預(yù)后相關(guān)，肉瘤樣分化的腫瘤5年生存率為15-22%。據(jù)報(bào)道，隨著橫紋肌分化，死亡率為40-50%，中位生存時(shí)間為8-31個(gè)月。