撰文：武漢大學 羅軍（外籍）

專家審核：江蘇大學附屬醫(yī)院 李晶 教授

日前，在《醫(yī)學病例報告雜志》上發(fā)表的一份病例報告中，醫(yī)生通過聯(lián)合免疫檢查點抑制劑和過繼性免疫細胞療法，成功治療了兩名食道癌患者[1]。

食管癌是食管的一種侵襲性癌癥，預后非常差。根據(jù) GLOBOCAN 2020，全球新增食管癌病例中有一半發(fā)生在中國 [2]。飲酒和吸煙、巴雷特食管、賁門失弛緩癥、人乳頭瘤病毒 (HPV) 感染、飲用熱飲料和胃食管反流病 (GERD) 會增加患這種癌癥的風險。食管癌的兩種常見組織學類型是鱗狀細胞癌和腺癌。這種癌癥的治療選擇包括食管切除術、放射治療、食管支架、化療和免疫治療。

食管癌新發(fā)病例數(shù)最高的國家

免疫檢查點抑制劑是阻斷免疫檢查點蛋白并允許 T 細胞殺死癌細胞的藥物。T 細胞上的免疫檢查點蛋白（例如程序性細胞死亡 1 受體 (PD-1)）與腫瘤細胞上的配體蛋白（例如程序性細胞死亡配體 1 (PD-L1)）結合。它們的相互作用抑制 T 細胞的激活，從而幫助腫瘤細胞逃避免疫細胞反應。

過繼細胞療法 (ACT) 是一種免疫療法，從患者的血液中分離 T 細胞，在實驗室進行基因改造和擴增，然后回輸給患者。腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 和嵌合抗原受體 (CAR) T 細胞是過繼細胞療法的主要類型。

一名66歲的日本女性晚期食道癌患者。治療初期，通過放化療和食管次全切除術后，癌癥消失了。但幾個月后疾病復發(fā)，癌癥擴散到淋巴結和肺部。

后來，這名患者參加了免疫細胞治療相關的臨床試驗。每隔2周接受2次過繼性免疫細胞治療，隨后采用低劑量納武單抗（Nivolumab）配合過繼免疫細胞治療，每隔2周4次。

這位患者采用的過繼性免疫細胞治療為αβT細胞療法，這是一種激活的自體淋巴細胞療法，利用αβT淋巴細胞殺死腫瘤細胞。從患者的外周血單個核細胞（PBMC）中制備活化的淋巴細胞。使用單克隆抗體激活PBMC，培養(yǎng)、收獲并注射到患者體內(nèi)。

Nivolumab 是一種針對 PD-1 的免疫檢查點抑制劑。給予患者的納武單抗劑量為0.3 mg/kg。CT顯示縱隔和肺部病變減少，表明患者對免疫細胞療法和納武利尤單抗有部分反應。

之后，患者繼續(xù)接受納武單抗作為維持治療，影像學顯示她的病變略有減輕。在治療過程中，觀察到的唯一與治療相關的毒性是輕度甲狀腺功能減退癥。

縱隔病變（黃色圓圈）和肺部病變（紅色圓圈）（a）治療前（b）聯(lián)合治療后和（c）納武單抗維持治療后

一名77歲的男性食道癌患者，接受了放化療治療。胃鏡檢查顯示食道癌已消失。幾個月后，CT發(fā)現(xiàn)淋巴結和雙肺轉移性病變。在接受多西紫杉醇化療藥物治療之后，癌癥繼續(xù)惡化。

隨后，患者接受了3次αβT細胞治療和12次樹突狀細胞治療。

 樹突狀細胞療法是采用樹突狀細胞來誘導針對癌細胞的免疫反應。使用粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)和白細胞介素 4 (IL4) 從 PBMC 培養(yǎng)樹突狀細胞。，然后將這些細胞裝載腫瘤裂解物或腫瘤特異性肽，收獲并注射到患者體內(nèi)。

當患者接受治療時，癌癥擴散到了大腦。醫(yī)生對其進行了立體定向放射外科治療，目的是治療腦轉移瘤。影像學顯示淋巴結、大腦和肺部的轉移性病變減少。

幾個月后，CT顯示淋巴結和肺部的轉移性病變重新生長。醫(yī)生給他注射了 ACT 和納武單抗，之后 CT 顯示淋巴結和肺部病變減少?；颊呙吭陆邮芤淮?ACT 治療，并接受四次納武單抗治療，間隔兩周。納武單抗的劑量為0.6mg/kg。

患者繼續(xù)接受納武單抗作為維持治療，影像學顯示病變隨著治療而改善。

ACT 和納武單抗聯(lián)合治療并未對該患者造成任何不良反應。

肺部和肺門病變 (a) 多西他賽 (DTX) 治療期間 (b) ACT 治療前 (c) ACT 和 DC 疫苗治療后。(d) 接受納武單抗治療前 (e) ACT 和免疫檢查點抑制劑治療后 (f) 納武單抗維持治療后

根據(jù)這篇文獻的表述，給患者使用小劑量的納武單抗，因為小劑量的這種藥物就可以抑制PD-1和PD-L1之間的關聯(lián)，而且沒有任何嚴重的副作用。

 腫瘤突變負荷（TMB）高且腫瘤細胞表達 PD-L1 的患者可以從免疫檢查點抑制劑中受益。這兩例患者的PD-L1表達水平都很低。免疫檢查點抑制劑對淋巴細胞計數(shù)高的患者顯示出更好的療效。

在晚期癌癥患者中，淋巴細胞計數(shù)不足。給予過繼細胞療法可以增加T淋巴細胞的數(shù)量， 此外還增強T細胞對抗癌細胞的反應性和特異性。

總之，本案例研究表明，晚期食管癌患者可以給予過繼細胞療法和小劑量免疫檢查點抑制劑聯(lián)合治療，以減少轉移性病變，且不會產(chǎn)生明顯的不良反應。

參考文獻

[1 Takimoto, R., Kamigaki, T., Gotoda, T., Takahashi, T., Okada, S., Ibe, H., ... & Goto, S. (2021). Esophageal cancer responsive to the combination of immune cell therapy and low-dose nivolumab: two case reports. Journal of Medical Case Reports, 15, 1-8.

 [2] Liu, C. Q., Ma, Y. L., Qin, Q., Wang, P. H., Luo, Y., Xu, P. F., & Cui, Y. (2023). Epidemiology of esophageal cancer in 2020 and projections to 2030 and 2040. Thoracic cancer, 14(1), 3–11. https:///10.1111/1759-7714.14745