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手術，放療和化療是癌癥治療的三大基石，可迅速清除大量的腫瘤細胞,降低體內腫瘤細胞負荷，但實際上任何一種單一療法都無法徹底清除體內癌細胞。 伴隨著封閉免疫負調控的抗CTLA-4，抗PD-1抗體和CAR-T療法在腫瘤研究中獲得的顯著療效，免疫療法掀起了癌癥治療的一場革命，這種療法能持久清除殘留在體內的少量的、播散的腫瘤細胞,且能提高機體因放、化療而受損的免疫功能，與常規(guī)三大療法聯(lián)合應用顯示出互補的優(yōu)勢。經過大量臨床實踐，免疫治療在多種腫瘤治療中展示了其良好的應用前景，可以提高治療效果,延長生存時間,改善腫瘤患者的生活狀態(tài),提高生活質量,有望達到長期帶瘤生存或徹底治愈腫瘤的目標。 免疫治療的分類很多人認為免疫療法就是提高免疫的療法，實際上遠不只這么簡單。目前腫瘤的免疫治療分為四大類：免疫檢查點抑制劑（PD-1/L1)，腫瘤疫苗（provenge，cimavax），過繼性免疫細胞治療（CAR-T）以及非特異性免疫調節(jié)劑。 其中，過繼細胞療法，也稱為細胞免疫療法，是免疫治療的一種，通過直接分離我們自己的免疫細胞并簡單地擴展其數量，或者對我們的免疫細胞進行基因改造（通過基因療法）以增強其抗癌能力。全球醫(yī)療界對過繼性細胞免疫療法的新研究、新突破、新認識，也使其身份逐漸從“非主流療法”向“標準療法的輔助療法”過渡。 什么是癌癥的過繼細胞免疫治療？過繼性免疫細胞治療技術是通過采集人體自身免疫細胞，經過體外培養(yǎng)，使其數量擴增成千倍增多，或增加靶向性殺傷功能，然后再回輸到患者體內， 從而來殺滅血液及組織中的病原體、癌細胞、突變的細胞。 過繼性免疫細胞療法并不直接用外力攻擊癌細胞，但它通過培養(yǎng)和處理患者體內的免疫細胞來攻擊和處理癌細胞與傳統(tǒng)療法有很大的不同。 使用自己的細胞沒有明顯副作用，它們也可以與三種主要治療方法相結合，協(xié)同治療，提高的癌癥患者的生存率。 過繼細胞免疫治療的分類正常情況下，我們的免疫系統(tǒng)能夠識別和消除已被感染或受損的細胞以及已癌變的細胞。這是因為我們體內被稱為殺傷性T細胞的免疫細胞能夠試別癌細胞表面稱為抗原的標記物。過繼性細胞免疫療法主要利用了這種天然能力，可以通過不同的方式進行治療， 1）非特異性療法：沒有明確的免疫細胞靶點，是從整體上提高人體免疫力而達到緩解腫瘤癥狀的非特異性療法，如NK細胞療法， 2）特異性療法：具有明確的靶點和機制，能通過激活或者抑制明確靶點來實現(xiàn)免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫激活，如TCR、CAR療法。 今天我們重點講解下目前國際上取得重大研究進展的四類過繼性細胞療法。 腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療 工程T細胞受體（TCR）治療 嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法 自然殺手（NK）細胞療法 注：樹突細胞（DC）細胞也可作為過繼性免疫治療，但是樹突狀細胞抗腫瘤特性與疫苗原理一致，因此近年來在臨床中更多的被稱為樹突細胞疫苗，我們將單獨整理介紹 01腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療當癌細胞入侵時，我們自身的免疫系統(tǒng)會試圖打敗體內蔓延的腫瘤。癌癥患者體內也存在大量T細胞，這些T細胞是人體中最強大的免疫細胞，分為幾種類型，其中特別是“殺手” T細胞，能夠以非常精確的方式識別和消除癌細胞。但遺憾的是，這些T細胞必須先被激活才能有效殺死癌細胞，然后必須能夠將該活性維持足夠長的時間以維持有效的抗腫瘤反應。同時腫瘤患者體內沒有足夠的T細胞。 在癌癥的早期階段，免疫系統(tǒng)試圖通過動員淋巴細胞的特殊免疫細胞來攻擊腫瘤。淋巴細胞具有識別和攻擊腫瘤流量的能力，并深入腫瘤。這些細胞被稱為腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其團隊發(fā)現(xiàn)的。 Rosenberg博士認為它們才是深入到敵軍內部打擊能力最強的免疫細胞，但是由于一些原因(比如腫瘤微環(huán)境和PD-1)，他們的功能受到了抑制，不能在腫瘤組織中有效的殺傷腫瘤細胞。但是，科學家通過一些體外培養(yǎng)方法把這些腫瘤組織中的某類型的淋巴細胞富集起來，再回輸給患者，就能夠發(fā)揮抗腫瘤作用，而且聯(lián)合PD-1效果會更好。這就是腫瘤浸潤淋巴細胞TILs療法。 TILs療法的原理 首先免疫細胞來源不同，TIL的免疫細胞來自于腫瘤組織，而其他細胞免疫療法大部分來取自血液，這直接決定了免疫細胞識別腫瘤的能力。據估計，腫瘤里分離出的免疫細胞，有60%以上能識別腫瘤，而血液里面分離的免疫細胞，不到0.5%。 其次，這種新型的療法不是簡單的擴增回輸，而是要確定患者病例中特定的突變。之后利用突變信息找到能夠最有效瞄準這些突變的T細胞，最后提取出專門患者腫瘤中細胞突變的T細胞，這些細胞具有精準識別癌細胞的能力。 Rosenberg對常見胃腸道癌的患者的研究證明了不同患者之間免疫應答的獨特性。通過對75位患者的生物學樣本進行全外顯子測序，確定了124個新抗原的TIL。他們發(fā)現(xiàn)，83％（62）的患者培養(yǎng)的TIL能夠試別自體腫瘤細胞表達的1.6％的體細胞突變。99%的新抗原決定簇在每個癌癥患者中都是完全不同的。因此，必須從每個癌癥患者中取出細胞，確定哪些細胞可以真正識別和攻擊癌癥，將這些細胞進行培養(yǎng)，擴增才能起到治療效果，這是非常復雜的。 第三，這些免疫細胞經過體外培養(yǎng)后，重新注入到患者體內。同時，研究團隊聯(lián)合使用了免疫增強藥物白細胞介素2和另一種“明星抗癌藥”PD-1抑制劑Keytruda，Keytruda即屬于另一種免疫療法免疫檢查點阻斷，在某些癌癥中有顯著的效果。 基于上述操作過程，該新療法被認為是為患者“量身定制”。 TILs療法的最新研究進展 01首個實體瘤細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！ 2019年6月，F(xiàn)DA批準腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）治療方法LN-145為突破性的治療指定，這是用于實體瘤的細胞免疫療法首次獲此殊榮，相信距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批準，這將是首款用于實體瘤的細胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。 FDA此次授予是基于正在進行的第二階段innovaTIL-04（C-145-04）積極的試驗的數據，摘要數據顯示，晚期宮頸癌患者的TIL治療總體反應率（ORR）為44％。 在2019年2月4日的數據截止時，有27名可評估的患者。 結果顯示：
疾病控制率89%！首個迎戰(zhàn)實體瘤的細胞免疫療法獲FDA突破性療法稱號！ 02疾病控制率80%，晚期黑色素瘤的新希望 LN-144是由Iovance公司近期研發(fā)的基于自體腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）的另一種專門針對黑色素瘤的免疫療法，這是一種基于T細胞的過繼性細胞療法（ACT）。此外過繼性細胞療法還有大家知道的用T細胞受體（TCR）或基因工程改造表達嵌合抗原受體（CAR）的自體T細胞，回輸到患者體內以誘導自身免疫的抗腫瘤作用。 在一項最新的2期臨床試驗結果顯示，66例接受過PD-1治療晚期黑色素瘤患者的試驗中： 疾病控制率（DCR）高達80％； 客觀緩解率達到38%，包括2例（3％）完全緩解，23例部分緩解（35％）和28例（42％）病情穩(wěn)定； 中位隨訪時間為8.8個月，未達到中位反應持續(xù)時間。 更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應，這說明對免疫檢查點抑制劑無效的患者仍能獲益于TIL療法。 對于PD-1治療后進展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。 一位晚期黑色素瘤患者腫瘤在治療前出現(xiàn)廣泛轉移，在接受TILs療法后一個月病灶明顯縮小，治療6個月達到完全緩解，治療兩年后仍然處于完全緩解狀態(tài)，并且體內持續(xù)存在腫瘤反應性CD8 T細胞。 02工程T細胞受體（TCR）治療不幸的是，并非所有患者都有能夠識別出腫瘤的T細胞。對于這些患者，醫(yī)生可以采用一種稱為工程T細胞受體（TCR）治療的方法。 這種方法通過從患者身上獲取T細胞，激活和擴增這部分抗腫瘤T細胞的同時，還可以為T細胞配備新的T細胞受體，使其能夠試別特定的癌癥抗原。醫(yī)生可以通過這種方法為每個患者的腫瘤和不同類型的T細胞選擇最合適的靶點進行工程改造，可以使治療個體化，并為患者提供更大的緩解希望。 03嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法提到大名鼎鼎的CAR-T，幾乎無人不知，CAR-T是近兩年涌現(xiàn)出的“治愈性”抗癌療法。目前，F(xiàn)DA已批準兩款CAR T細胞療法：
這些治療方法已經證實可以誘發(fā)的顯著反應 - 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強烈響應持續(xù)數月甚至數年。 剛剛提到的TIL和TCR治療只能在當抗原與MHC結合時，呈遞癌細胞的抗原才能靶向和消除癌細胞。而當科學家為患者的T細胞配備稱為CAR（CAR代表嵌合抗原受體）的合成受體時，這一瓶頸終于被突破。 CAR的主要優(yōu)勢在于，即使不通過MHC將抗原呈遞到表面，它們也能與癌細胞結合，這會使更多的癌細胞容易受到攻擊。但是，CAR T細胞只能識別自身在細胞表面自然表達的抗原，因此潛在的抗原靶標范圍比TCR少。 鑒于其功能強大，研究人員正在針對多種癌癥類型探索新型的CAR。 新型B7-H3實體瘤CAR-T療法 （髓母細胞瘤/腎母細胞瘤/尤文肉瘤/橫紋肌肉瘤） 近期來自斯坦福醫(yī)學院的Majzner教授團隊研發(fā)了全新一代針對實體腫瘤的CAR-T療法，這種特殊的CAR T細胞療法之所以被譽為最有希望的療法之一，是因為它靶向一種在很多實體腫瘤中高水平存在的抗原--B7-H3，包括一些兒童癌癥。 迄今為止，關于B7-H3 CAR T細胞療法的數據令人鼓舞，并且沒有報告治療相關的嚴重副作用。 隨著早期臨床試驗的計劃，很快就會對B7-H3 CAR T細胞的潛在臨床價值進入人體臨床試驗。 新型胰腺癌間皮素CAR-T療法 在賓夕法尼亞大學，Beatty的實驗室開發(fā)了一種特異性針對間皮素的CAR。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的胰腺癌組織都過量產生一種叫做間皮素(mesothelin)的蛋白，針對該蛋白設計的Car-T細胞，能很好的識別并攻擊胰腺癌細胞。
這種理論已經在小鼠試驗中得到了完美的證實，接受普通T細胞治療的胰腺癌小鼠平均生存54天。而接受間皮素引導T細胞治療的動物平均生存96天，提高了78%！ 在2019年美國臨床腫瘤學會上公布的最新結果顯示，共有6名難治性轉移性胰腺導管腺癌患者成功入組，并且所有患者都接受過2次或更多次治療。這些患者每周輸注間皮素 CAR T細胞3次，總共9次劑量。結果顯示有2名患者的穩(wěn)定疾病，其無進展生存時間為3.8個月和5.4個月。 因此，這種新型療法在胰腺癌患者中是具有生物學活性，目前這項研究仍在臨床進試驗中（NCT03323944）。 中國研發(fā)國際上首個靶向claudin18.2的CAR-T療法！ Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點?；诖?，中國研究人員開發(fā)了國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細胞。 2019 ASCO年會上公布的最新數據顯示，靶向claudin18.2 CAR T細胞治療12例轉移性腺癌(胃癌7例，胰腺癌5例)，未發(fā)生嚴重不良事件、治療相關死亡或嚴重神經毒性。 11例評估對象中： 1例(胃腺癌)完全緩解； 3例(胃腺癌2例胰腺腺癌1例)部分緩解； 5例病情穩(wěn)定； 2例病情進展； 總客觀緩解率為33.3%。
并且，CAR-Claudin18.2 T 細胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示，靶向Claudin18.2的CAR-T細胞在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤，且沒有發(fā)生脫靶毒性。 好消息是，這項試驗已經率先由國內胃腸道腫瘤享負盛名的北京大學腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤科開展，評估自體人源化抗claudin18.2嵌合抗原受體T細胞在晚期實體瘤中的安全性及功效。想參加的患者可以按要求將病歷資料提交至全球腫瘤醫(yī)生網醫(yī)學部進行評估。 04自然殺手（NK）細胞療法NK細胞全名自然殺傷細胞（Natural Killer cell，NK），在核心的細胞軍團中與T、B細胞并列的第三類群淋巴細胞。NK細胞存在于人的血液當中，是“第一反應者”，它就像是一直在體內執(zhí)勤的巡警，隨著血液到處跑，在巡邏時，NK細胞不斷接觸其他細胞，一旦發(fā)現(xiàn)體內出現(xiàn)異常細胞，馬上穩(wěn)、準、狠等一時間處理掉。他們在T細胞部署之前攻擊并在靶細胞膜上釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒，引發(fā)癌細胞自我毀滅。它們還可以消除體內循環(huán)的癌癥干細胞，有助于預防轉移。 臨床上正在探索的一種應用涉及為這些NK細胞配備靶向癌癥的CAR。 近期，根據德克薩斯大學安德森分校癌癥中心 I / IIa期試驗的結果，以CD19為靶點的臍血來源的嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法治療使患有復發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細胞性白血病（CLL）的患者出現(xiàn)臨床緩解，并且沒有重大毒性反應。該試驗結果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。 在參與該研究的11位患者中，有8位（73％）對治療有反應，其中7位完全緩解，這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。 輸注后1個月內對CD19 CAR NK細胞療法的反應明顯，并且在輸注后1年內確認了這項治療的持久性。
這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞，并對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR。這些CAR NK細胞回輸給患者。 與CAR-T療法相比，其最大的優(yōu)勢在于不會引起移植物抗宿主病（GVHD），這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細胞攻擊受體中的健康細胞引起的破壞性疾病。由于NK細胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。這意味著您可以從一個供體中制備多個劑量的CAR NK細胞來治療多個患者。 從診斷到癌癥治療的時間大大縮短。 免疫腫瘤學的潛力剛剛開始實現(xiàn)。揭開更多的冰山將會更加詳細地了解如何控制免疫反應，以及將將這些治療手段用于臨床獲得益處。每天我們能看到更多的進展，我們相信這種治療方法將在未來幾年攻克更多的瓶頸，取得重大突破，讓我們共同期待。 |
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