癌癥的細(xì)胞免疫治療又稱為過繼性細(xì)胞治療或生物免疫治療，而這些療法的關(guān)鍵在于是否能夠產(chǎn)生數(shù)量足夠、可以識別并殺傷腫瘤的免疫細(xì)胞，以及免疫細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)能夠到達(dá)腫瘤所在部位，發(fā)揮抗瘤作用。

細(xì)胞免疫治療目前分為特異性和非特異性療法兩大類。

非特異性是指沒有明確的免疫細(xì)胞靶點，是從整體上提高人體免疫力而達(dá)到緩解腫瘤癥狀，比如最初的LAK細(xì)胞療法到目前研究較熱的樹突細(xì)胞療法等；

特異性治療具有明確的靶點和機(jī)制，能通過激活或者抑制明確靶點來實現(xiàn)免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫刺激，比如受體經(jīng)過基因修飾的CAR-T細(xì)胞療法。

最初，在19世紀(jì)90年代，被譽為是“ 癌癥免疫療法之父 ” 的William Coley博士在一位晚期癌癥患者身上發(fā)現(xiàn)，這位患者在感染鏈球菌后，腫瘤竟奇跡般的消失了，這種讓腫瘤“自發(fā)性消退”的現(xiàn)象究竟是偶然還是一種免疫反應(yīng)帶來的必然結(jié)果？

20世紀(jì)80年代中期，Rosenberg等人利用LAK/IL2治療那些其他方法治療無效的晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤患者獲得成功，人們開始對生物細(xì)胞免疫治療給予希望。

美國學(xué)者Oldham在1984年提出了生物反應(yīng)調(diào)節(jié)（BRM）理論，并將細(xì)胞免疫治療技術(shù)列為手術(shù)，化療，放療之外的第四種腫瘤治療模式。

以后隨著免疫學(xué)，細(xì)胞生物學(xué)，分子生物學(xué)的發(fā)展，新的治療方法不斷涌現(xiàn)，其中單克隆抗體治療已經(jīng)成為腫瘤內(nèi)科治療的主要手段，而細(xì)胞免疫治療方面也帶來了新的希望和突破，特別是2010年，美國FDA批準(zhǔn)了全球首個治療性的樹突細(xì)胞疫苗，用于前列腺癌的治療。

2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了2個CAR-T產(chǎn)品上市，諾華、KitePharma和Juno Therapeutics是該領(lǐng)域的三只領(lǐng)頭羊，都是自體移植方法，即改造患者的T細(xì)胞用于患者自身腫瘤的治療。

8月31日，諾華的CAR-T療法Kymriah經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療3-25歲的兒童和年輕成年患者急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。

緊接著，10月18日， KitePharma的 CAR-T產(chǎn)品Yescarta經(jīng)美國 FDA批準(zhǔn)上市，用于治療成人復(fù)發(fā)或難性大B細(xì)胞淋巴瘤，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、以及轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤（TFL）。

對于血液腫瘤患者來說，這是一種治愈性的細(xì)胞免疫療法，兩款CAR-T療法的獲批上市也開啟了腫瘤免疫治療的新紀(jì)元。

其實，在世界范圍內(nèi)，各個國家都在針對不同癌癥的各類過繼性細(xì)胞療法積極的開展臨床試驗。取得突破性進(jìn)展最多的主要集中在美國，日本，中國。

2013

2019

目前，斯坦福醫(yī)學(xué)院的Majzner教授團(tuán)隊已經(jīng)研發(fā)了全新一代針對實體腫瘤的CAR-T療法，這種特殊的CAR T細(xì)胞療法之所以被譽為最有希望的療法之一，是因為它靶向一種在很多實體腫瘤中高水平存在的抗原--B7-H3，包括一些兒童癌癥。

上面兩張圖我們可以清晰看到，在手術(shù)切除的骨肉瘤小鼠模型中，B7-H3 CAR-T細(xì)胞也能有效的清除擴(kuò)散到肺部的腫瘤細(xì)胞，大大延長生存期。在髓母細(xì)胞瘤的小鼠中，B7-H3 CAR-T組小鼠的病灶幾乎被完全清除，而對照組小鼠的腫瘤迅速進(jìn)展擴(kuò)散。

隨著早期臨床試驗的計劃，很快就會對B7-H3 CAR T細(xì)胞的潛在臨床價值進(jìn)入人體臨床試驗。

Majzner博士表示斯坦福大學(xué)的B7-H3 CAR T細(xì)胞的首次試驗將在成人腦癌中進(jìn)行，其他研究小組在CAR T細(xì)胞早期臨床試驗中所做的相似，他們計劃將治療直接用于大腦，可以改善其治療效果，并控制副作用。隨后也會對兒童癌癥進(jìn)行一系列試。

除了CAR-T，2019年5月，Rosenberg團(tuán)隊研發(fā)的最新的免疫療法腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療方法LN-145被FDA授予為突破性的治療指定，距離上市也僅是時間問題，一旦FDA批準(zhǔn)，這將是首款用于實體瘤的細(xì)胞免疫療法，將給癌癥患者帶來巨大的生存獲益。

Rosenberg教授是癌癥細(xì)胞免疫治療的泰斗級人物，他倡導(dǎo)的細(xì)胞療法被認(rèn)為是腫瘤治療歷史的里程碑。

在日本，由于細(xì)胞免疫療法在法律上是被日本厚生勞動省（類似國內(nèi)衛(wèi)生部的單位）頒布的再生醫(yī)療法批準(zhǔn)用于臨床輔助治療的，日本政府衛(wèi)生部門對于免疫細(xì)胞治療也積極支持，因此臨床上出現(xiàn)了大量創(chuàng)新療法及成功的案例。

更讓人羨慕的是，日前這款又被納入了日本中央社會保險，定價為305,000美元(約合人民幣207萬元，30.5萬美元)，醫(yī)保內(nèi)批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為治療小兒急性淋巴細(xì)胞白血病和25歲以下成人彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。根據(jù)日本厚生勞動?。∕HLW）的說法，Kymriah將成為目前日本國內(nèi)醫(yī)保價格最高的藥品。

除了特異性的CAR-T細(xì)胞療法，日本還積極開展NK細(xì)胞，a?βT細(xì)胞，γ?ΔT細(xì)胞，樹突細(xì)胞等非特異性的細(xì)胞免疫治療，并取得了較好的臨床效果，有些研究在國際上取得了突破性的進(jìn)展。

NK細(xì)胞療法

日本研究人員現(xiàn)在專注于“過繼性”NK細(xì)胞療法 - 從密切相關(guān)的供體收集NK細(xì)胞并將其注入患者體內(nèi)。這已被證明是安全的，并且與T細(xì)胞療法不同，NK細(xì)胞不會對受體組織造成移植物抗宿主病。

為了提高體內(nèi)NK細(xì)胞的活性及數(shù)量，日本的科學(xué)家發(fā)明了一種億萬倍增法，是從人體血液當(dāng)中抽取50ml，把極少量的NK細(xì)胞分離出來再擴(kuò)增培養(yǎng)，使其數(shù)量增加到原來的1000倍，數(shù)量達(dá)到10億-50億個，再回輸體內(nèi)，大量的NK細(xì)胞會隨著血液全身循環(huán)3000次到4000次，把體內(nèi)的癌細(xì)胞，老化細(xì)胞，病變細(xì)胞，細(xì)菌病毒等殺滅一遍，從而達(dá)到防癌抗癌，提升免疫力，延長生存期的目的。

樹突細(xì)胞療法

樹突狀細(xì)胞(Dendritic Cells,DC)：是一群異質(zhì)性的細(xì)胞, 抗原提呈功能最強(qiáng), 是唯一能夠激活初始型T細(xì)胞的專職抗原遞呈細(xì)胞。

目前樹突狀細(xì)胞是全球研發(fā)的熱點,并且已在動物實驗和 早期的臨床實驗中取得了很有意義的結(jié)果。這些研究結(jié)果表 明: 樹突狀細(xì)胞腫瘤疫苗不僅能夠誘發(fā)針對原發(fā)腫瘤的免疫 應(yīng)答 , 而且也能夠誘發(fā)針對轉(zhuǎn)移腫瘤的免疫應(yīng)答 , 同時調(diào)動 CD4 + 、 CD8 + T 淋巴 細(xì)胞 和自 然殺 傷細(xì) 胞 ( natur e kille r cells, N Ks)都參與抗腫瘤免疫應(yīng)答。

值得振奮的是，東京大學(xué)醫(yī)科學(xué)研究所研發(fā)出第四代先端樹突狀細(xì)胞治療，采用國際前沿的ＷＴ1抗原肽專利技術(shù)，可適用大部分實體腫瘤和白血病的治療。WT1是世界上最著名的人工癌癥物質(zhì)（人工抗原）之一，是一種很難被“逃脫” 的癌抗原，在多種類型的實體和血液腫瘤中特異性表達(dá)，“WT1肽”已在75種癌癥抗原中的9個項目中進(jìn)行了評估，被美國權(quán)威專業(yè)學(xué)會雜志CLIN CANCER RES評為最優(yōu)秀的專利技術(shù)，最佳的癌癥抗原。這項樹突細(xì)胞治療技術(shù)目前正在日本進(jìn)行醫(yī)保談判，一旦進(jìn)入醫(yī)保，將正式在日本各大醫(yī)院進(jìn)行臨床應(yīng)用。