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編者按： 繼2014年獲得免疫領(lǐng)域頂級獎項威廉·科利獎后，美國耶魯大學(xué)教授陳列平又于2016年初獲得美國免疫家學(xué)會史坦曼大獎。1999年，陳列平在腫瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)PD-1的配體（PD-L1），隨后發(fā)現(xiàn)利用抗體關(guān)閉PD-1/PD-L1通路，可增強(qiáng)自身免疫反應(yīng)，打破腫瘤免疫逃逸機(jī)制，從而抑制腫瘤。制藥公司百世美施貴寶和默沙東據(jù)此原理分別研發(fā)出PD-1抗體藥物，迄今它們已在腫瘤治療領(lǐng)域中大顯身手。 陳列平在接受《知識分子》專訪時表示，PD-1/PD-L1抗體正在成為最好的抗癌藥，擁有廣闊的前景，參與這類新藥研發(fā)的中國公司百濟(jì)神州本月初在美國納斯達(dá)克成功上市就是很好的例證。然而，陳列平認(rèn)為目前對腫瘤免疫逃逸機(jī)制的認(rèn)識仍只是冰山一角，腫瘤免疫治療未來的發(fā)展方向不僅是從根本上替代化療和放療，甚至可能會替代一部分手術(shù)。 如你對陳列平這位“不愿成為主流科學(xué)家”的學(xué)者感興趣，請參看我們2016年1月推送的文章《誰是近20年癌癥治療貢獻(xiàn)重大的華人科學(xué)家？》（回復(fù)“21”即可見查看）。 文 | 葉水送
● ● ● 早在100多年前，一位年輕的美國紐約骨科醫(yī)生威廉·科利（William Coley）就開始利用人體自身的免疫系統(tǒng)治療癌癥。他發(fā)現(xiàn)用釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes）感染患者的腫瘤組織，可以讓部分病人的腫瘤組織慢慢消退。這是因為腫瘤組織在感染鏈球菌后，能激活腫瘤組織附近的免疫系統(tǒng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，因此人們將其稱為“科利毒素”。然而科利毒素有很高的二次感染風(fēng)險以及會引起其他副作用，醫(yī)學(xué)權(quán)威機(jī)構(gòu)對它心存芥蒂。1901年，當(dāng)另一種更有效的癌癥治療方法——放射性療法出現(xiàn)后，人們很快忘記了科利的免疫療法。 腫瘤免疫治療的曙光剛一出現(xiàn)，就墜入黑暗之中。此后的一百多年時間里，利用人體自身的免疫系統(tǒng)或通過調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤細(xì)胞的療法，一直處在腫瘤治療的邊緣，只有對免疫治療矢志不渝的研究者在這一領(lǐng)域孤獨(dú)地探索，堅信這種技術(shù)在未來腫瘤治療中終將擔(dān)當(dāng)重任。 直到2013年年末，腫瘤免疫治療被《科學(xué)》雜志評選為年度十大科學(xué)突破之首，拉開了腫瘤免疫治療的大幕。2014年，制藥公司百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）與默克（Merck）的兩款 PD-1 抗體藥物相繼獲批上市，標(biāo)志著免疫治療正式成為抗擊腫瘤的“主角”，癌癥治療已進(jìn)入免疫治療時代。 PD-1/PD-L1抗體治療腫瘤優(yōu)勢何在 “談起腫瘤免疫治療，一個繞不開的人物就是耶魯大學(xué)腫瘤中心免疫學(xué)主任陳列平教授。”北京生命科學(xué)研究所所長、美國科學(xué)院院士王曉東曾表示。 1992年，陳列平就提出了腫瘤微環(huán)境中存在“免疫逃逸關(guān)鍵分子”的假設(shè)。1999年至2002年間，他發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面一個結(jié)構(gòu)上相似于免疫球蛋白的分子B7-H1（又稱PD-L1），這是程序性死亡受體1（PD-1）的配體，他還發(fā)現(xiàn)該分子在腫瘤微環(huán)境中大量表達(dá)可抑制淋巴細(xì)胞對腫瘤的殺傷。接著，他發(fā)明了用抗體封閉PD-1/PD-L1結(jié)合來增強(qiáng)免疫反應(yīng)，并在動物實驗中治療腫瘤成功，這些發(fā)現(xiàn)為目前抗免疫逃逸腫瘤治療方法奠定了理論和實踐的基礎(chǔ)。由于這些開拓性的發(fā)現(xiàn)，2014年陳列平與其他三位科學(xué)家一同分享了腫瘤免疫治療領(lǐng)域的頂級科學(xué)獎——威廉·科利獎（William B. Coley Award），并于2016年年初獲美國免疫家學(xué)會史坦曼大獎（AAI-Steinman Award）。 迄今為止，基于這個原理設(shè)計的用于阻斷PD-1和PD-L1結(jié)合的抗體治療（簡稱抗PD治療）已經(jīng)在成千上萬的癌癥病人身上使用，并證實在十余種晚期癌癥，包括肺癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、何杰金氏淋巴瘤等有顯著療效，PD治療是目前最有效的免疫治療方法。 除了PD治療，目前腫瘤免疫治療還包括腫瘤疫苗、細(xì)胞治療和CTLA-4抗體治療。 腫瘤疫苗是通過分離腫瘤刺激的免疫淋巴細(xì)胞，特異地識別腫瘤細(xì)胞，然而腫瘤疫苗的治療效果并不好，因為存在免疫逃逸的問題。CTLA-4又稱細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4，CTLA-4抗體主要以去除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來提高免疫系統(tǒng)活性，但因為會同時提高自身免疫，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時也會造成嚴(yán)重的毒副作用，已被停止在黑色素瘤以外的腫瘤中使用。細(xì)胞治療目前只對個別實體瘤和淋巴瘤有明顯療效，而且制備過程復(fù)雜費(fèi)用高，不易開展。 PD-1分子主要存在于活化的T淋巴細(xì)胞表面上，而PD-L1在腫瘤中高度選擇性表達(dá)，因此PD-1/PD-L1抗體不僅可解除腫瘤細(xì)胞對免疫細(xì)胞的抑制，還可在腫瘤局部活化淋巴細(xì)胞并進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤記憶T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，使得抗腫瘤效果長期持久，抗體的毒副作用也非常小。
百時美施貴寶和默克公司的PD-1抗體藥物已先后獲美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于治療對化療抵抗的晚期肺癌、黑色素瘤和腎癌。由于針對每種腫瘤都需要進(jìn)行大量的臨床試驗，其他病種的審批仍需時間，批準(zhǔn)速度很慢。陳列平對FDA此舉并不滿意，他認(rèn)為“事實已經(jīng)證明，抗PD-1和PD-L1抗體是廣譜的抗腫瘤藥物，對大多數(shù)晚期癌癥，特別是實體腫瘤都有效，拖延審批時間只可能耽誤病人的生命?！?/p> 在難治性晚期惡性腫瘤上，抗PD治療已經(jīng)表現(xiàn)得很優(yōu)異。陳列平回憶，“2006年，我們在約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)院開始PD-1和PD-L1抗體的I期臨床試驗。當(dāng)時一名60多歲的晚期結(jié)腸癌患者試過所有藥物都失敗了。他的體內(nèi)有很大的腫瘤，肝、肺等組織里面也有很多轉(zhuǎn)移腫瘤，但他很樂觀，讓醫(yī)生來決定他的命運(yùn)，于是醫(yī)生給他打了一針PD-1抗體。三個月后進(jìn)行全身掃描時，他看上去是個健康人，腫瘤完全消失。當(dāng)時幾乎沒有人相信這個結(jié)果，都認(rèn)為病歷有誤。后來醫(yī)生重新檢查，發(fā)現(xiàn)他完全治愈。我們當(dāng)時還開了一個Party來慶祝?！?/p> 但醫(yī)學(xué)界和大眾用了一個相當(dāng)長的時間才接受這樣的結(jié)果。 五年前，耶魯大學(xué)醫(yī)院的肺癌?？漆t(yī)生Scott Gettinger根本不相信免疫治療，因為他嘗試用腫瘤疫苗、細(xì)胞治療、細(xì)胞因子治療等免疫療法來治療肺癌，結(jié)果都令他失望。據(jù)陳列平的回憶，當(dāng)PD-1抗體概念初次被介紹給Gettinger醫(yī)生的時候，他的第一反應(yīng)是抵觸的。Gettinger認(rèn)為，這又是一個“理論上有效的免疫療法“。彼時，他所治療的一個肺癌患者，其腫瘤組織比拳頭還大，肝臟中約有3/4組織被癌細(xì)胞侵入，患者已經(jīng)經(jīng)歷了各種方式的化療均告失敗。在給病人詳細(xì)解釋病情并告知他還有幾個月的存活期后，病人和家屬絕望地向他告別。這時他想起PD-1抗體，于是追回病人讓他來試一試。不久后，絕大多數(shù)腫瘤奇跡般地消失了，這一結(jié)果讓他興奮得睡不著覺，他拿著結(jié)果，在醫(yī)院里的走廊里跑來跑去、語無倫次，想把這一結(jié)果告訴他遇到的每一個醫(yī)生。從此以后，他成了免疫治療的堅定支持者。 “事實上，這些當(dāng)初不可能的事情變成可能還有很多。后來這樣的結(jié)果太多了，我們都麻木了”，陳列平笑著說。 同傳統(tǒng)的腫瘤治療方法相比，抗PD治療還有其他幾個明顯的優(yōu)勢?！安∪艘坏χ委熡行В蜁a(chǎn)生比較長期的效果，它可以產(chǎn)生記憶淋巴細(xì)胞，從而可能夠產(chǎn)生終生的影響“。至于耐藥性方面，陳列平表示，“目前發(fā)現(xiàn)15-20%病人腫瘤復(fù)發(fā)，但從原理上來看，其耐藥性的比例不會很高，不像是化療或靶向治療，一旦出現(xiàn)耐藥性，比例都非常高。由于PD-1抗體主要是用于治療化療或靶向治療皆抵抗的晚期癌癥患者，所以它的耐藥性比例仍不能同靶向藥物的治療效果進(jìn)行平等對比。我們發(fā)現(xiàn)有些癌癥患者3至5年后，仍可帶瘤生活，一邊使用藥物，腫瘤一邊縮小?？筆D治療已被認(rèn)定為腫瘤治療領(lǐng)域最小副作用的藥物，嚴(yán)重的副作用只有3-5%左右。事實上，這一比例還可再降低。” 盡管如此，抗PD治療的優(yōu)勢還沒有完全凸顯出來。根據(jù)FDA規(guī)定，腫瘤患者只有在“標(biāo)準(zhǔn)療法”失敗后，才可以考慮一種新的治療方法，因而使用抗PD治療的患者都是已嘗試過其他治療方法的病人。對此陳列平表示，“FDA是保守的，是從病人的倫理角度考慮問題，但是從研究層面上，他們有時候會起阻礙作用。希望未來這一局面有所改變，為此我們需要提供更多的證據(jù)來說服他們?！?/p> 與此同時，這會帶來另外一個問題，當(dāng)患者使用抗PD治療時，他們已經(jīng)處于癌癥晚期，而且是傳統(tǒng)癌癥治療方法“不抱有什么希望的人”。他們接受其他的腫瘤治療也會對抗PD治療的效果有很大影響，如放療、化療能夠殺死大量的免疫細(xì)胞，對患者的免疫系統(tǒng)有很大損害，這會直接影響治療效果。 因此，陳列平認(rèn)為，“抗PD治療與同其他癌癥治療方法相比，目前不是在同一起跑線上。從原理上來講，腫瘤在早期階段體積較小，免疫系統(tǒng)也相對更健康，這些抗體可能會有更積極的效果。另外，這些抗體對防止手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)也有很好的效果”。這也是為什么這么多的制藥公司紛紛擠入PD-1或PD-L1藥物研發(fā)行列的一個重要原因。 靶向藥物治療遭遇瓶頸？ 2015年7月12日，美國國立癌癥研究所（NCI）啟動了一項聲勢浩大的靶向藥物的精準(zhǔn)治療MATCH計劃。該計劃旨在通過分析患者的基因變異，與現(xiàn)有的靶向藥物進(jìn)行配對治療，實現(xiàn)患者的精準(zhǔn)治療。但陳列平卻認(rèn)為“從整個腫瘤治療領(lǐng)域來看，靶向治療已開始在走下坡路。因為靶向治療的關(guān)鍵問題是治療有效的時間太短”。 他列舉一例，耶魯醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系主任Joseph Schlessinger曾研發(fā)出了一種靶向藥物，用來抑制突變的braf基因的表達(dá)，從而抑制黑色素瘤生長。但讓他始料未及的是，另一種致癌性更強(qiáng)的ras基因在這些腫瘤細(xì)胞里被激活了，從而使得腫瘤變得更加惡性，長得更快。這一藥物的使用不得不終止。 瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）旗下的拳頭藥物格列衛(wèi)，是靶向藥物研發(fā)史上耀眼的明星，它對慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療效果很好，不僅能夠使腫瘤消退，還能長期控制。但這只是個例，陳列平表示，大多數(shù)的靶向藥物在使用一年左右腫瘤就會復(fù)發(fā)。腫瘤患者很有可能在支付一筆昂貴的藥物費(fèi)用之后，仍得不到有效的治療。 為什么會是這樣？陳列平解釋說，“這與靶向治療在設(shè)計之初的精確旁路治療有關(guān)，腫瘤細(xì)胞不停產(chǎn)生不同的突變，它們總能逃避這些藥物的殺傷。如果不能解決這個問題，靶向治療將會遇到最大的一個瓶頸?！辈贿^2012年，靶向藥物占據(jù)全球抗腫瘤藥物市場的60%，在未來一段時間內(nèi)，它們?nèi)詫⒁I(lǐng)抗腫瘤藥物市場。 腫瘤免疫逃逸只發(fā)現(xiàn)冰山一角 目前，腫瘤免疫治療的種類方案較多，但在陳列平看來，“許多方法的未來前景我并不看好。例如，CTLA-4抗體治療的原理是通過激活自身免疫（autoimmunity）來殺死腫瘤細(xì)胞，基于這種原理的藥物很快會被拋棄。簡單地說，這用的是一種和化療相似的思路，殺敵八百、自傷一千。毒副作用使得多數(shù)患者無法完成療程。免疫反應(yīng)可以是高度特異的，完全有可能在不損傷或很少損傷自身組織的條件下來治療腫瘤。抗PD治療的原理和其他方法完全不一樣，主要針對腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，對各種實體瘤都可能有效果，讓人們看到希望?！?/p> 抗PD治療并不是對所有晚期腫瘤病人都有效。PD-1/PD-L1抗體雖是廣譜藥，但是它只對每一種癌癥的一部分病人有效果，例如肺癌，僅對大約30%的肺癌患者有效果。如果病人的腫瘤組織為PD-L1陽性，有效率進(jìn)一步提高到50%左右。對何杰金淋巴瘤有效率接近90%，黑色素瘤有效率達(dá)40-50%，膀胱癌50%，消化道腫瘤如胃癌，食管癌和肝癌的有效率也在30%左右。對有效的病人，抗PD治療可以明顯提高存活時間。 陳列平認(rèn)為，“腫瘤免疫逃逸的機(jī)制不僅只有PD-L1一種，還有許多機(jī)制我們?nèi)圆磺宄?，我們只看到了冰山一角?？筆D治療無效的病人可能仍與免疫逃逸有關(guān)，也就是說還有其他尚未發(fā)現(xiàn)的機(jī)制。我們現(xiàn)在就在探究這些免疫逃逸背后的機(jī)制，未來可能會有更多的發(fā)現(xiàn)。PD-L1/PD-1通路的研究和發(fā)現(xiàn)告訴我們，免疫系統(tǒng)比我們以前想象的還要強(qiáng)大。如果我們能正確地解讀和利用它，就能夠完全消除腫瘤，達(dá)到徹底治愈腫瘤的目標(biāo)。從這個意義來看，抗PD治療的發(fā)現(xiàn)只是一個好的開端，這個發(fā)現(xiàn)讓我們知道以后應(yīng)該這樣做，未來我們也許可以找到比PD-1/PD-L1抗體更好的藥物?！?/p> 王曉東曾對腫瘤免疫療法如此評論，“腫瘤免疫這個武器，使我們第一次在與癌癥的戰(zhàn)爭中，看到了勝利的曙光。這將會是人類戰(zhàn)勝感染性疾病和心血管疾病之后，在健康領(lǐng)域的又一重大勝利。而陳列平認(rèn)為，“腫瘤免疫治療的未來遠(yuǎn)不止是從根本上替代化療和放療，很有可能還會替代一大部分手術(shù)，用于治療早期的癌癥患者。這將成為該領(lǐng)域未來的發(fā)展方向?！?/p> 參考文獻(xiàn) Andrew M. Scott, Jedd D. Wolchok, Lloyd J. Old. Antibody therapy of cancer.Nature Reviews Cancer. 2012. Chen Lieping, Han Xue. Anti–PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. The Journal of Clinical Investigation. 2015. Frances Balkwill. Tumour necrosis factor and cancer.Nature Reviews Cancer. 2009. Tumour immunology and immunotherapy.Nature Video. 2015.12 William Coley. Wikipedia. 2015. 12 羅伯特·溫伯格. 細(xì)胞叛逆者——癌癥的起源. 世紀(jì)出版集團(tuán). 2008 朱國廣等. 免疫治療：革命性抗腫瘤時代即將來臨. 2015 |
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