近日，來自美國加州大學舊金山分校研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，一種利用患者自身免疫細胞的免疫療法在治療1型糖尿病的早期臨床試驗中顯示出巨大前景。這種療法利用I型糖尿病患者血液中一種叫調(diào)節(jié)性T細胞的免疫細胞，在證明安全性的I期臨床試驗中不僅沒有造成嚴重副作用，而且這些細胞能在患者體內(nèi)存在至少一年時間。

癌癥領域研究里，在過去的幾十年，人為提高機體對抗腫瘤的免疫反應成為癌癥治療中最令人振奮的突破。最近在紐約最近的一次科學會議上，排得滿滿的議程表明，在宣告人類對抗癌癥的戰(zhàn)爭終獲勝利前，還有很多問題需要解決。例如：什么是推動免疫系統(tǒng)運轉的最佳方法？免疫治療對各種癌癥患者都起作用還是只能針對少數(shù)幸運者？有沒有一種方法能讓免疫療法變得更安全且費用更低廉？

在9月16至19日召開的第一屆國際腫瘤免疫治療大會上，許多場報告座無虛席，很多聽眾只能站著。一位接一位的發(fā)言者登場發(fā)言，他們在報告開始時，總是要披露自己的研究與商業(yè)公司的財務聯(lián)系，這些公司種類繁多，從制藥巨頭到研究者自己開辦的創(chuàng)業(yè)公司。觀眾則主要是科學家和醫(yī)生。但在1400位參與者中，除了少數(shù)記者外，還有大量行業(yè)調(diào)查員以及金融界人士，他們在設法搜集下一個大的投資機會或者可能的合作項目。

那么在即將過去的2015年里免疫療法領域又有哪些創(chuàng)新突破性研究呢？本文中小編就盤點了2015年免疫療法領域的重磅級研究TOP10。

【1】Nature：腫瘤免疫治療新靶點：Wnt/beta-catenin

5月11日，來自芝加哥大學的研究人員將他們的最新研究成果在線發(fā)表在了Nature 雜志上。他們發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤細胞可以通過產(chǎn)生大量的beta-catenin，從而將它們自己與免疫系統(tǒng)的抗癌前線武器－T細胞屏蔽。他們還發(fā)現(xiàn)了，beta-catenin是如何阻止T細胞浸潤到腫瘤細胞，從而減弱免疫治療效果的。最后，研究人員們提出建議，該如何繞開這個障礙。

黑色素瘤的治療在研發(fā)出了免疫療法之后，有了革命性的改觀。這些治療策略包括阻斷激活T細胞上的免疫抑制受體，例如，利用抗CTLA-4，PD-1和PD-L1的單 抗。然而，僅僅一部分的患者對這些治療有效，他們常常是在治療前，已經(jīng)存在有T細胞的抗腫瘤反應，因為在腫瘤的微環(huán)境中可以檢測到CD8T細胞的浸潤。而沒有T細胞浸潤的黑色素瘤患者，常常是對免疫療法抵抗耐藥的。

【2】NEJM：免疫治療重要里程碑——nivolumab

在一項頭對頭臨床研究中，研究人員將標準化療方法與免疫治療藥物nivolumab進行了比較，結果發(fā)現(xiàn)患有鱗狀非小細胞肺癌的病人在接受nivolumab治療后，其平均壽命比進行標準化療方法治療的病人長3.2個月。這項研究發(fā)表在著名臨床醫(yī)學期刊New England Journal of Medicine上。

近日，該項研究的研究人員在美國臨床腫瘤學年會上指出，在研究進行到一年的時候，接受nivolumab治療的病人其生存率已經(jīng)接近接受化療治療患者的兩倍。這項研究表明應用免疫治療方法進行肺癌治療是一個非常具有前景的方法，免疫治療方法的出現(xiàn)是抗癌歷史上的一個里程碑式事件。

研究人員強調(diào)說，應用這種新的免疫治療方法提高的病人中位生存時間相對較短，可能會誤導一些人對該藥物全面作用效果的判斷，他們認為一年或兩年的病人生存數(shù)據(jù)可能會提供更多關于該藥物在提高病人生存率方面有效性的信息。

【3】Nat Med：中科院科學家在腫瘤靶向抗體免疫治療領域取得新進展

隨著人類在免疫系統(tǒng)和腫瘤發(fā)生機制上認識的深入，腫瘤免疫療法已經(jīng)日益成為人類對抗腫瘤的有力武器。其中，腫瘤靶向單克隆抗體是腫瘤免疫治療領域的重要手段之一。目前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，阻斷性抗CD47單克隆抗體在腫瘤治療方面有著非常良好的效果，但是這一過程的作用機制仍是一個謎。前期研究發(fā)現(xiàn)基于免疫缺陷小鼠的人源腫瘤異種移植模型表明阻斷性抗CD47抗體是通過巨噬細胞發(fā)揮作用。然而由于適應性免疫系統(tǒng)在該模型中的缺失，適應性免疫應答特別是T細胞免疫應答的作用完全不清楚。全面探索阻斷性抗CD47單克隆抗體在免疫健全機體內(nèi)的作用效果和機制將對臨床實驗具有重要的指導意義。

為了解釋這一問題，中科院生物物理所傅陽心課題組與芝加哥大學的研究人員共同進行了深入研究，并在權威雜志Nature Medicine上發(fā)表了題為“CD47 blockade triggers T cell-mediated destruction of immunogenic tumors”的文章，報道了T細胞免疫應答對于阻斷性抗小鼠CD47單克隆抗體抗腫瘤效果的至關重要的地位。

【4】Cell：阿司匹林為腫瘤免疫治療添動力

根據(jù)一項發(fā)表在著名國際學術期刊cell上的最新研究，在進行腫瘤免疫治療的同時服用阿司匹林可以大大提高治療效果。

來自英國弗朗西斯克里克研究所的研究人員們通過研究證明皮膚癌，乳腺癌和大腸癌細胞經(jīng)常會產(chǎn)生大量前列腺素E2（PGE2），這種分子能夠減弱免疫系統(tǒng)對病變細胞的正常應答，幫助癌細胞進行隱藏，這一過程使得腫瘤能夠快速生長，也部分解釋了為什么一些免疫治療方法不能達到預期效果。

阿司匹林是COX抑制劑的一種，這種藥物能夠抑制PGE2的合成達到重新喚醒免疫系統(tǒng)的效果。因此與單獨使用免疫療法相比，將免疫治療方法與阿司匹林或其他COX抑制劑聯(lián)合使用能夠大大減緩小鼠體內(nèi)大腸癌或黑色素瘤的生長。

【5】Nature：新研究找到增強癌癥免疫治療的新策略

許多研究已經(jīng)證明免疫療法在對一些癌癥病人的治療過程中非常成功，但盡管有這些成功案例的存在，我們?nèi)匀蛔⒁獾酱蟛糠植∪瞬⒉粫@種治療方法產(chǎn)生應答。

最近，由美國密歇根大學的科學家們領導的一項研究揭示了對免疫治療藥物產(chǎn)生抵抗的腫瘤其內(nèi)部所發(fā)生的分子變化。相關研究結果發(fā)表在國際學術期刊Nature上。

一些研究已經(jīng)表明含有大量促炎癥T細胞的腫瘤對基于PD-L1和PD-1抑制劑的免疫療法應答情況更好。而炎癥水平較低或T細胞數(shù)目較少的腫瘤對上述免疫療法的應答情況相對較差。但在腫瘤內(nèi)部的微環(huán)境中T細胞究竟如何得到調(diào)控一直不被人所知。

【6】Science：新研究為癌癥免疫治療開辟新道路

近日，來自美國丹娜法伯癌癥研究所的科學家們在著名國際學術期刊science上發(fā)表了一項最新研究進展，他們將腫瘤在免疫系統(tǒng)中最好的'朋友'變成了它們最大的'敵人'。這一發(fā)現(xiàn)將對癌癥免疫治療方法提供重要啟示。

文章作者Harvey Cantor說道：'我們的研究結果為基于免疫系統(tǒng)的癌癥治療方法提供了新的策略，通過靶向細胞內(nèi)限制免疫細胞對癌細胞產(chǎn)生應答的信號途徑，我們就可以將其變?yōu)榘┘毎麣⑹?。而如何開發(fā)觸發(fā)這一變化的抗體和小分子藥物是我們?nèi)匀幻媾R的挑戰(zhàn)。'

當機體處于感染或炎癥狀態(tài)時，效應T細胞會發(fā)生快速改變，它們會將自己武裝起來并且分成不同群組靶向特定的疾病細胞。調(diào)節(jié)性T細胞是機體內(nèi)另外一種免疫細胞，它們能夠?qū)π猅細胞進行調(diào)節(jié)，防止效應T細胞損傷正常組織。

【7】Science：腸道微生物竟然影響癌癥免疫治療效果？

檢查點抑制劑是能夠喚醒免疫系統(tǒng)抵抗腫瘤的新型藥物，對癌癥的治療具有顯著的療效。然而一些臨床結果表明該類藥物對一部分病人并沒有效果。最近兩篇研究文章對此內(nèi)在的機理進行了闡釋。作者們認為這部分病人體內(nèi)的微生物種群存在異常，因而不能正常地產(chǎn)生免疫反應。

這兩項研究第一次將免疫檢查點抑制劑與腸道的菌群聯(lián)系起來。正常情況下，免疫細胞表面的一些受體能夠限制其對自體組織進行殺傷。然而腫瘤組織同樣能夠激活這些受體，導致特異性的免疫細胞無法對其進行識別與殺傷。像ipilimumab等免疫檢查點抑制劑則能夠通過阻止腫瘤細胞對這些受體的激活而維持免疫細胞的活性。

這項新的研究能夠改變醫(yī)生用藥的方式?！斑@兩篇文章證明了微生物能夠影響治療效果”，來自NIH的過敏與傳染病研究所的免疫學家Yasmine Belkaid說到。過去研究者們經(jīng)常專注于尋找患者基因組中的的突變，并以此解釋為何免疫檢查點抑制劑藥物治療效果存在個體差異。而如今的這兩篇研究指出除基因組之外，微生物可能也有同樣的影響。

【8】JEM：新研究為腫瘤免疫治療抗體開發(fā)找到新靶標

最近，來自法國蒙特利爾臨床研究所的一個研究團隊對一類免疫細胞進行深入研究，發(fā)現(xiàn)一條可以促進腫瘤免疫治療方法開發(fā)的新機制。他們的這一研究成果發(fā)表在國際學術期刊Journal of Experimental Medicine上。

在這項研究中，研究人員對免疫系統(tǒng)中一類非常關鍵的細胞類型--自然殺傷細胞（NK細胞）進行了深入研究，NK細胞能夠通過直接摧毀癌細胞發(fā)揮機體保護作用。該研究團隊著重研究一個叫做DNAM-1的蛋白，該蛋白在NK細胞清除癌細胞的過程中發(fā)揮重要作用。

IRCM分子腫瘤研究系主任Dr. Veillette表示：'我們在這項研究中發(fā)現(xiàn)了一個新機制，在這個機制中DNAM-1能夠刺激NK細胞發(fā)揮功能，因此增強了它們清除癌細胞的能力。'

【9】Nature Reviews Cancer：聯(lián)合免疫療法：對腫瘤的三重打擊

盡管單一的免疫檢驗點抑制劑作為腫瘤免疫治療，顯示出了的好的前景和希望。然而，最近有數(shù)據(jù)顯示，將這些抑制劑聯(lián)合使用，可能再加上其他的治療方法，例如，放療，將可以取得更大的成功。Nature雜志上報道，Minn和其同事們發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合抗體（分別靶向細胞程序性死亡蛋白1（PD1）配體1（PDL1）介導的和細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA4）介導的免疫檢驗點）和放療，可以通過不同的，非重復性的機制，有效地促進抗腫瘤免疫。

在22個轉移性黑色素瘤病人的一期臨床試驗中，一個單一的病變在照射后，采用了4輪CTLA4特異性單克隆抗體ipilimumab的治療。通過對非照射的黑色素瘤病變的分析，研究人員們發(fā)現(xiàn)，18%的病人有部分反應，另有18%的病人在治療后病情穩(wěn)定，這些結果提示，在一部分病人中，放療和ipilimumab的聯(lián)合療法有有益的影響。然而，64%的病人是對治療抵抗的，病情仍在發(fā)展中。

【10】Cell：癌癥免疫療法和靶向療法聯(lián)合的前世今生

近日，刊登在國際雜志Cell上的一篇研究論文中，來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員通過研究表示，利用免于免疫系統(tǒng)攻擊癌癥的藥物同基因組靶向療法相結合或許可以更好地幫助治療癌癥患者。

靶向療法：頻繁但卻反應短暫

在過去30年里研究者已經(jīng)闡明了許多參與癌癥發(fā)生的分子機制，而同時研究者也鑒別出了許多可以誘發(fā)癌癥的遺傳突變，而針對這些致癌的遺傳缺陷的靶向藥物被證明在很多患者的初期治療中是有作用的，比如靶向作用BRAF基因突變的藥物在幾乎一半的黑色素瘤患者中都可以抑制腫瘤的發(fā)生；然而耐藥性隨之而來，因為腫瘤擁有多種基因組缺失，其就可以幫助腫瘤細胞在藥物療法后產(chǎn)生一種耐藥性，BRAF抑制劑在臨床試驗中可以將患者的生存中值延長至7個月。