李大叔今年57歲，多年來(lái)一直有吸煙的習(xí)慣，家里人多次勸阻，希望他能戒掉，可是都失敗了，一方面是因?yàn)槔畲笫遄约簩?duì)吸煙的危害性認(rèn)知不清，另一方面也是因?yàn)樗呀?jīng)吸煙成癮了，不吸煙就產(chǎn)生諸多不適。

既然戒不掉，只能隨李大叔去了，可是最近他卻出現(xiàn)了咯血、胸痛等表現(xiàn)，家里人擔(dān)心他的身體，急忙把他送到了醫(yī)院。經(jīng)過(guò)一系列檢查后，發(fā)現(xiàn)李大叔可能因?yàn)槌Ｄ晡鼰熁忌狭朔蜗侔?，而且疾病已?jīng)進(jìn)展到了4期，很多治療手段都沒(méi)有太好的效果了。

這個(gè)結(jié)果對(duì)于李大叔和他的家人來(lái)說(shuō)，無(wú)異于晴天霹靂，他們考慮過(guò)李大叔晚年的時(shí)候可能會(huì)出現(xiàn)一些肺部疾病，但是根本沒(méi)想過(guò)會(huì)這么嚴(yán)重、這么快，李大叔一家陷入了絕望之中。

不過(guò)醫(yī)生還沒(méi)有放棄，他讓李大叔進(jìn)行了基因檢測(cè)，想要尋找有沒(méi)有合適的靶向藥解決患者的病痛。沒(méi)想到，竟然發(fā)現(xiàn)了NTRK融合基因突變亞型，李大叔的性命或許有救了！

看著高興的醫(yī)生，李大叔和家人有些迷惑，NTRK是什么東西，怎么就有救了呢？

NTKR基因到底是什么？它對(duì)癌癥有什么幫助呢？

NTRK基因最早出現(xiàn)于1982年，Mariano Barbacid教授在進(jìn)行原癌基因篩選的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了它的身影。之后，研究人員針對(duì)這種基因繼續(xù)研究，發(fā)現(xiàn)NTRK基因并不只有一種，而是有3種，為了更好地區(qū)分這些NTRK基因，將它們命名為NTRK1、NTRK2以及NTRK3。

這3種基因負(fù)責(zé)編碼TRKA、TRKB與TRKC蛋白（統(tǒng)稱TRK蛋白），TRK蛋白對(duì)神經(jīng)元的增殖、分化等諸多過(guò)程都能起到調(diào)節(jié)作用，是中樞與外周神經(jīng)系統(tǒng)中非常重要的一部分。不僅如此，NTRK基因及TRK蛋白在很多非神經(jīng)元的細(xì)胞與組織中也廣泛存在，如肺、胰腺、單核細(xì)胞等。

看到這里大家可能還非常疑惑，NTRK基因是被發(fā)現(xiàn)了，但是它和癌癥有什么關(guān)系呢？

我們發(fā)現(xiàn)，NTRK基因融合會(huì)使NTRK基因與另一個(gè)基因發(fā)生融合，此時(shí)融合的TRK蛋白會(huì)變得異?；钴S，這種活躍是持續(xù)性的，將造成永久性的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使TRK融合腫瘤不斷的生長(zhǎng)、擴(kuò)散。

因此，對(duì)于存在NTRK基因融合的癌癥患者來(lái)說(shuō)，如果可以抑制NTRK基因融合，就能抑制腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為很多癌癥患者帶來(lái)的“福音”，由于NTRK基因的分布非常廣泛，對(duì)多種癌癥都能起效，它還獲得了“鉆石”靶點(diǎn)的稱號(hào)。

可能有些朋友會(huì)感到比較好奇，說(shuō)NTRK基因能夠?qū)Χ喾N癌癥起效，是“鉆石”靶點(diǎn)，它到底能治療多少種癌癥呢？

這就不得不提到另一個(gè)真實(shí)世界的數(shù)據(jù)研究了，這個(gè)研究發(fā)表在期刊《Nature Partner Journals》，選取了將近30萬(wàn)名癌癥患者作為試驗(yàn)對(duì)象，從中尋找到了889名存在NTRK基因融合的癌癥患者，這些患者的癌癥種類覆蓋了45種癌癥類型，幾乎囊括了現(xiàn)有的全部實(shí)體腫瘤類型。

現(xiàn)在大家應(yīng)該明白NTRK基因到底有多么重要了吧？

可是光知道NTRK基因的重要性沒(méi)有用，我們需要研發(fā)出合適的藥物，才能真正的幫助到癌癥患者，經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)和艱難的研究后，第一代廣譜抗癌藥物——拉羅替尼與恩曲替尼出現(xiàn)了。

拉羅替尼和恩曲替尼成功在我國(guó)上市，它們之間有什么區(qū)別？

去年首個(gè)NTRK靶向藥——拉羅替尼在我國(guó)上市，同年恩曲替尼也緊隨其后進(jìn)入我國(guó)市場(chǎng)，這兩種藥物在治療攜帶NTRK基因融合的患者上都有著很好得到療效，但是名字相似、上市時(shí)間相近的這兩款藥物之間到底有什么區(qū)別呢？

別看這兩種藥物貌似非常相似，其實(shí)在作用機(jī)制上就存在很大的不同。拉羅替尼進(jìn)入人體后，能夠與TRK蛋白結(jié)合，使TRK蛋白沒(méi)有辦法活化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，起到抑制腫瘤的作用，主要作用在NTRK融合蛋白上。

恩曲替尼則不同，它對(duì)于ALK、ROS1、以及NTRK融合蛋白都有一定的競(jìng)爭(zhēng)抑制作用，通過(guò)多個(gè)途徑阻止腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向凋亡方向發(fā)展，最終導(dǎo)致患者的腫瘤體積逐漸縮小。

從這點(diǎn)上來(lái)看，似乎恩曲替尼能夠針對(duì)的患者群體更多，對(duì)于癌癥患者更有幫助？還真不是這樣，這里面又涉及到了另一個(gè)問(wèn)題——客觀緩解率（ORR）。

拉羅替尼在研究階段表現(xiàn)出了非常好的臨床緩解效果，有患者甚至只使用了12周拉羅替尼，腫瘤就已經(jīng)全部消除！據(jù)統(tǒng)計(jì)，拉羅替尼在治療NTRK基因融合的陽(yáng)性實(shí)體瘤患者時(shí)，整體的ORR可以達(dá)到75%，中位緩解的持續(xù)時(shí)間能夠高達(dá)35.2個(gè)月。

而恩曲替尼的對(duì)于NTRK基因融合陽(yáng)性患者的整體ORR就沒(méi)有拉羅替尼那么高了，只有57%，可是在ROS1陽(yáng)性的患者群體中，恩曲替尼的ORR可以達(dá)到78%。

這樣看，好像拉羅替尼又要比恩曲替尼更為優(yōu)秀？可是如果我們?cè)倏纯催@兩種藥物的用藥頻率，會(huì)發(fā)現(xiàn)似乎恩曲替尼更好。

因?yàn)槎髑婺?strong>每天只需要服用一次，而拉羅替尼每天要服用兩次，要知道，藥物的使用頻率越高，患者的用藥依從性就越差，越有可能會(huì)忘記服藥，或者對(duì)多次服藥產(chǎn)生抵觸心理，導(dǎo)致藥物效果受到影響。所以，服用頻率較低的恩曲替尼在這方面是要比拉羅替尼更有優(yōu)勢(shì)的。

實(shí)際上，我們并不能完全的說(shuō)恩曲替尼比拉羅替尼好，或者是拉羅替尼比恩曲替尼好，因?yàn)檫@兩種藥物在不同的領(lǐng)域各有優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，只能說(shuō)在選擇藥物的時(shí)候，看看哪種藥物更適合患者當(dāng)前的情況，能給患者帶來(lái)更大的治療收益。

當(dāng)然，我們的科學(xué)家并沒(méi)有滿足于這兩種廣譜抗癌藥，他們還在不斷的研發(fā)。近些日子，第二代廣譜抗癌藥也傳來(lái)了好消息，給我們帶來(lái)新的希望，讓我們一起來(lái)了解一起吧！

第二代廣譜抗癌藥正在研發(fā)中，我們可以期待

目前，比較受人期待的第二代廣譜抗癌藥物是瑞波替尼，研究人員給它起了個(gè)代號(hào)叫TPX-0005，它對(duì)于ROS1、ALK、NERK多個(gè)靶點(diǎn)都能起效。根據(jù)已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，瑞波替尼在治療癌癥方面有著非常優(yōu)越的表現(xiàn)，潛力十足。

之所以說(shuō)瑞波替尼有非常大的潛力，是因?yàn)樗?strong>TRIDENT-1研究中，對(duì)于ROS1陽(yáng)性的癌癥患者的ORR達(dá)到了驚人的93%，刷新了之前的藥物記錄，成為備受期待的廣譜抗癌藥。

而且，哈佛醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)有關(guān)瑞波替尼的臨床研究也顯示了瑞波替尼對(duì)于兒童腫瘤患者也有非常好的效果，4名NTRK抑制劑初治的兒童患者中，有3名患者出現(xiàn)了比較確切的效果，有1名患者的腫瘤已經(jīng)全部消失，達(dá)到了完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)。

此外，瑞波替尼還在我國(guó)進(jìn)行了諸多試驗(yàn)，分別作為初治藥物、二線藥物、后線藥物以及靶化耐藥藥物進(jìn)行試驗(yàn)，其中作為初治藥物的時(shí)候，患者的ORR可以達(dá)到91%，即便作為靶化耐藥藥物的時(shí)候，患者的ORR也能達(dá)到67%。

相比于第一代的廣譜抗癌藥，瑞波替尼既能在治療方面有良好的表現(xiàn)，也能解決拉羅替尼與恩曲替尼存在的耐藥問(wèn)題，填補(bǔ)了這部分的空缺，而且還繼承了恩曲替尼多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)，將“廣譜性”這個(gè)優(yōu)勢(shì)發(fā)揮的淋漓盡致。相信等到瑞波替尼誕生的時(shí)候，會(huì)讓諸多癌癥患者獲得“新生”。

除了瑞波替尼之外，一款名叫Taletrectinib的抗癌藥物也值得期待，它最早被公布在《clinical cancer research》期刊上，屬于ROS1與NTRK雙靶點(diǎn)的抑制劑，分子非常小，可以穿透血腦屏障。

也就是說(shuō)，Taletrectinib在面對(duì)腦轉(zhuǎn)移的癌癥患者時(shí)，也是有很好的效果的。2021年的csco大會(huì)上，公布了有關(guān)Taletrectinib對(duì)于腫瘤腦轉(zhuǎn)移是否有效的研究過(guò)程和結(jié)果。

研究人員一共選取了6名腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過(guò)治療后，有5名患者的腫瘤出現(xiàn)了明顯的縮小，ORR達(dá)到了83.3%，另一例患者已經(jīng)完全控制住了病情，腦轉(zhuǎn)移的控制率達(dá)到了100%。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，如果未來(lái)Taletrectinib能夠上市，腦轉(zhuǎn)移患者將看到生命的“曙光”。

寫在最后

癌癥作為一種非常難以治療的疾病，給我們帶來(lái)極大的恐懼，很多人都“談癌色變”，不過(guò)，這種恐懼并不能阻止我們向癌癥發(fā)起挑戰(zhàn)，越來(lái)越多的抗癌藥物為癌癥患者打開(kāi)了“生”的大門，NTRK靶向藥物就是我們對(duì)癌癥發(fā)起的“沖鋒”。

第一代廣譜抗癌藥物——拉羅替尼和恩曲替尼能夠覆蓋45類癌癥種類，甚至有患者在使用拉羅替尼后，12周就完全消除了腫瘤。當(dāng)然，恩曲替尼在針對(duì)靶點(diǎn)和用藥依從性上也有其優(yōu)勢(shì)，不能說(shuō)誰(shuí)優(yōu)于誰(shuí)，只能說(shuō)哪種藥物更適合患者當(dāng)前的病情。

此外，第二代廣譜抗癌藥物也在不斷地傳來(lái)各種好消息，其中瑞波替尼和Taletrectinib是其中的佼佼者，相信在未來(lái)也能給癌癥患者帶來(lái)更多的“福音”。

參考文獻(xiàn)：

【1】王嘉薇,尚靖.恩曲替尼治療非小細(xì)胞肺癌療效和安全性的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房,2021,32(18):2294-2299.

【2】劉晶晶,羅詳沖,田臘梅.新型分子靶向藥物：恩曲替尼[J].中國(guó)新藥與臨床雜志,2020,39(10):590-595.

【3】劉苗,胡春.拉羅替尼[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2019,29(05):416.

【4】羅詳沖,劉晶晶,李高峰.拉羅替尼治療NTRK基因融合陽(yáng)性癌癥患者的研究進(jìn)展[J].中國(guó)腫瘤臨床,2019,46(11):575-580.