作者 | 周葉斌，AbbVie 研發(fā)人員；

Ethan，馬什菲爾德診所兒科住院醫(yī)師；

霍子荷，瑞士巴塞爾兒童醫(yī)院腫瘤病理博士在讀

要說最近最火、風(fēng)頭最盛的抗癌藥，一定是拉羅替尼(Larotrectinib)莫屬了，但是它到底有什么特殊的地方吸引了這么多目光呢？

1、新藥開發(fā)過程與眾不同：這是第一個研發(fā)和臨床實(shí)驗(yàn)完全只基于一個分子特征來完成的抗癌藥。

2、批準(zhǔn)上市過程彎道超車：因?yàn)獒槍Φ陌悬c(diǎn)相對小眾，所以這個藥物不僅通過FDA“快速審批通道”上市，還被認(rèn)定為“孤兒藥”，這在抗癌藥里是很罕見的。

3、藥物未來走向依舊未知：這個藥物目前披露出來的臨床數(shù)據(jù)量很小但是效果很好，大家也都很關(guān)注其后續(xù)發(fā)展。

4、藥物上市影響十分深遠(yuǎn)：拉羅替尼上市這件事情本身又一次向大眾推廣了“靶向藥物”“精準(zhǔn)醫(yī)療”這兩個概念，為以后新的抗癌藥研發(fā)提供了不同的思路和范例。

現(xiàn)在我們就從這幾個點(diǎn)來詳細(xì)為大家介紹拉羅替尼到底有啥不一樣！

01

這次藥物開發(fā)的特別之處是什么？

拉羅替尼與其他傳統(tǒng)腫瘤藥物研發(fā)最大的區(qū)別是，這個藥整個的研發(fā)和臨床試驗(yàn)都是基于一個分子——NTRK融合基因來進(jìn)行的，并沒有具體限制在某種腫瘤中。

這樣的研發(fā)方式在歷史上是第一次。

其實(shí)，癌癥中的分子標(biāo)記早已用在了抗癌藥的研發(fā)上。比如大名鼎鼎的乳腺癌藥赫賽汀就是基于有些乳腺癌表達(dá)的Her2蛋白。

但不同的是，以前抗癌藥的研發(fā)雖然也基于某個分子標(biāo)記，但還是限制在某些腫瘤里，比如赫賽汀就只針對乳腺癌。

而這次的拉羅替尼只對NTRK融合基因有要求，沒有限定具體是什么癌，所以獲批的適用人群里也只對分子標(biāo)記有要求。

圖片來源：Unsplash

02

這次藥物的批準(zhǔn)上市過程有何不同？

拉羅替尼被FDA指定為“突破性治療”后走了快速審批通道。像最近很火的PD-1/PD-L1單抗也都走過這個“快車道”。

這個“快車道”其實(shí)就是FDA把有些還在臨床試驗(yàn)中的新藥指定為“突破性治療”，一般是指對于目標(biāo)人群目前沒有更好的治療方法，并且對治療改善可能有巨大作用的潛在新藥，得到這樣指定的新藥在審批時速度會更快。

另外，走這個通道還有一個很大的優(yōu)勢是，審批時可以只有臨床試驗(yàn)中總體緩解率(ORR)或者無進(jìn)展生存期(PFS)數(shù)據(jù)，不需要最后總體生存期(OS)的數(shù)據(jù)。

【總體緩解率(ORR)是治療后有緩解的患者比例，無進(jìn)展生存期(PFS)就是癌癥患者的病情沒有惡化的時間，總體生存期(OS)是指患者在使用某個藥物后的存活時間?！?/p>

不難看出，在一個臨床試驗(yàn)里，總體緩解率數(shù)據(jù)(ORR)最容易獲得，無進(jìn)展生存期數(shù)據(jù)(PFS)的取得也要比總體存活率早得多。

但如果從藥物的實(shí)際效果考慮，總體生存期(OS)更重要。因此，即便通過“快車道”審批上市，F(xiàn)DA也會要求藥企繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，補(bǔ)充總體生存期(OS)的數(shù)據(jù)，證明藥物確實(shí)能夠延長患者生命。

同時，由于拉羅替尼針對的NTRK基因融合的患者人群很小，因此，還被FDA同時認(rèn)定為“孤兒藥”，這在抗癌藥的批準(zhǔn)上市中也是很罕見的。

【作者有話說：在總體生存期(OS)這個問題上，最近獲批的一些新藥也給FDA帶來了一定挑戰(zhàn)。有些抗癌藥在通過“快車道”獲批后，最后總體生存期(OS)并沒有提高，F(xiàn)DA目前也還沒有把這些藥撤回來，確實(shí)有點(diǎn)尷尬?！?/p>

03

如何解讀拉羅替尼的臨床試驗(yàn)結(jié)果？

作為FDA認(rèn)定的“突破性治療”，拉羅替尼目前的臨床數(shù)據(jù)只做到了總體緩解率(ORR)。在報批時，Loxo與拜耳把所有拉羅替尼的小規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)整合在一起，用這個結(jié)果拿到了上市許可。

這個數(shù)據(jù)量有多小呢？三個臨床試驗(yàn)加在一起總共只有176個患者（都有NTRK基因融合，包括44個兒童），并且所有的數(shù)據(jù)都用在證明拉羅替尼的安全性了。

藥物有效性的結(jié)果是從最早進(jìn)入試驗(yàn)的55個患者里得出的（后面患者的治療效果數(shù)據(jù)還沒出來）。這55個患者得出的是總體緩解率是75%，其中，22%是完全緩解。緩解持續(xù)時間的數(shù)據(jù)還沒完全出來，超過6個月的是73%，其中有39%的患者緩解時間超過一年。

腫瘤體積改變示意圖

怎么評價這些數(shù)據(jù)呢？

首先，這些數(shù)據(jù)確實(shí)有讓人眼前一亮的地方。畢竟總體緩解率達(dá)到75%是很高的，證明拉羅替尼對有NTRK基因融合的患者確實(shí)有效，特別是這些患者很多本身是沒有其他治療方式可選的。

但另一方面，這個數(shù)據(jù)量確實(shí)很小。我們還不知道最終患者緩解的時間會有多長，多久會出現(xiàn)耐藥性，能否真正延長患者生命，缺少的這些數(shù)據(jù)恰恰是我們整體判斷一個抗癌藥的重要指標(biāo)。

因此，我們也不要急著為拉羅替尼“封神”，最后的結(jié)果還需要更多的臨床數(shù)據(jù)以及時間的檢驗(yàn)。

04

未來是否會有更多類似的廣譜抗癌藥出現(xiàn)？

會。首先是拉羅替尼這種只看分子標(biāo)記，不管腫瘤發(fā)生位置的研發(fā)模式會有人繼續(xù)嘗試。

Loxo本身就在繼續(xù)這樣的研發(fā)道路，他們還有針對RET基因融合的產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，患者的錄入標(biāo)準(zhǔn)就是有RET基因融合的實(shí)體瘤患者，并沒有限定具體腫瘤類型。

此外，關(guān)于拉羅替尼的耐藥性研究也已提上日程，Loxo另一個產(chǎn)品就是腫瘤出現(xiàn)對拉羅替尼耐藥后的下一代NTRK抑制劑。關(guān)于NTRK，制藥巨頭羅氏也有一個類似拉羅替尼的藥在臨床試驗(yàn)中，目前得到的數(shù)據(jù)與拉羅替尼非常接近，預(yù)計離上市也不遠(yuǎn)。

在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的TRK抑制劑

另一方面，即便最初是針對某種腫瘤的抗癌藥，隨著對疾病機(jī)理的研究，也可能會擴(kuò)展到更多不同的腫瘤。

比如默克的PD-1單抗Keytruda連續(xù)在皮膚癌、肺癌等癌癥的治療中取得成功后，著名腫瘤學(xué)家Vogelstein猜測這類藥物可能對于基因突變多的癌癥效果特別好。

默克根據(jù)這個假說，做了針對具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定的遺傳標(biāo)記的癌癥患者的臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只要帶有這種分子標(biāo)記，不論腫瘤來源，Keytruda的治療效果都很好。

Keytruda也憑這個試驗(yàn)結(jié)果成功獲得了治療帶有微衛(wèi)星不穩(wěn)定的癌癥的審批，成了第一個“廣譜抗癌藥”。

此外，關(guān)于大家都很關(guān)心的兒童實(shí)體瘤，也有一些著重關(guān)注的靶點(diǎn)，以后可能就會針對這些靶點(diǎn)進(jìn)行新藥開發(fā)。

常見兒童實(shí)體瘤在研靶點(diǎn)

05

類似拉羅替尼的廣譜抗癌藥是否會成為主流？

有可能，但有難度。

這個困難存在于兩個層面，一個是找到在一種腫瘤中的發(fā)揮作用的關(guān)鍵分子尚且不易，更別說是找到一個在多種腫瘤中都很關(guān)鍵的分子，并且還要研發(fā)出針對這個分子的特異性藥物，這個難度是非常大的。

另一方面，只基于某個分子不考慮腫瘤發(fā)生組織的治療方案未必可靠。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的癌癥研究所開展了根據(jù)癌癥患者的分子特征分類，而不是基于組織分類用藥的試驗(yàn)，但之前公布的結(jié)果并不理想。

但無論如何，拉羅替尼這樣的創(chuàng)新性抗癌藥的上市依然有著重大意義，至少它給很多患者帶來了希望。

參考文獻(xiàn)

Chen Y, and Chi P. Basket trial of TRK inhibitors demonstrates efficacy in TRK fusion-positive cancers. J Hematol Oncol. 2018;11(1):78.

2. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-9.

3. Tran TH, Shah AT, and Loh ML. Precision Medicine in Pediatric Oncology: Translating Genomic Discoveries into Optimized Therapies. Clin Cancer Res. 2017;23(18):5329-38.

4． 4． https://www./FDA-Watch/Article/11-18/FDA-Approves-Vitrakvi-for-Solid-Tumors-With-NTRK-Gene-Fusions/53466