食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）是全球最常見的食管癌組織學(xué)亞型，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為5.3例/10萬人，而食管腺癌（EAC）的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為0.9例/10萬人。絕大多數(shù)ESCC病例發(fā)生在亞洲南部，從中國、蒙古經(jīng)印度，延伸到中東地區(qū)。ESCC的已知危險(xiǎn)因素包括吸煙、飲酒、吸食鴉片、空氣污染和飲食（特別是水果和蔬菜攝入量少，紅肉和腌制食品攝入量多，以及進(jìn)食過熱的食物或飲料）。營養(yǎng)物質(zhì)缺乏（如缺乏維生素A、B1、C和E，缺乏硒和鋅）以及食物和/或水源的亞硝胺暴露等，屬于可疑危險(xiǎn)因素。相對(duì)少見的危險(xiǎn)因素包括賁門失弛緩癥、掌跖角化癥、腐蝕性損傷病史和消化道癌癥病史。ESCC的性別差異不明顯。

EAC發(fā)病率存在明顯性別差異，男性患EAC的可能性是女性的4倍。EAC的主要危險(xiǎn)因素包括巴雷特食管、肥胖、吸煙和慢性胃食管反流病。與沒有癥狀或不常出現(xiàn)癥狀者相比，持續(xù)出現(xiàn)胃食管反流癥狀的EAC發(fā)病率增加5倍~7倍。部分原因在于慢性胃食管反流患者的巴雷特食管發(fā)病率更高。因?yàn)榘屠滋厥彻苁荅AC的癌前病變，所以內(nèi)鏡篩查、診斷與治療在該人群中極其重要。

巴雷特食管的管理

作為EAC的癌前病變，巴雷特食管的特點(diǎn)是食管遠(yuǎn)端正常鱗狀上皮改變，出現(xiàn)腸上皮化生。巴雷特食管進(jìn)展為浸潤性EAC包括多個(gè)階段，如腸上皮化生、低度異型增生（LGD）、高度異型增生（HGD）、黏膜內(nèi)癌（IMCA），最后是浸潤性EAC。腸上皮化生進(jìn)展為EAC的年發(fā)病率為0.2%~0.5%，LGD略有增加（0.7%），HGD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)則大幅增加（7%）。與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的因素包括吸煙、高齡、中心性肥胖、巴雷特食管的長度以及未接受質(zhì)子泵抑制劑治療等。

EAC篩查的重點(diǎn)是發(fā)現(xiàn)巴雷特食管。美國胃腸病學(xué)會(huì)關(guān)于巴雷特食管診斷和管理的最新指南建議，對(duì)有慢性胃食管反流癥狀和≥3個(gè)巴雷特食管危險(xiǎn)因素（男性、白人、年齡＞50歲、肥胖、吸煙、一級(jí)親屬有巴雷特食管或EAC家族史）的患者進(jìn)行一次性篩查。

巴雷特食管的監(jiān)測策略需根據(jù)首次內(nèi)鏡檢查的組織學(xué)分級(jí)而定。對(duì)于腸上皮化生，巴雷特食管長度≥3 cm者建議監(jiān)測間隔為3年，長度<3 cm的監(jiān)測間隔為5年。異型增生經(jīng)兩位病理科醫(yī)生復(fù)核仍不能診斷者，建議在質(zhì)子泵抑制劑強(qiáng)化治療6個(gè)月內(nèi)復(fù)查，如果再次檢查仍不明確是否為異型增生，建議每年進(jìn)行內(nèi)窺鏡監(jiān)測。

通過內(nèi)鏡監(jiān)測檢出異型增生是標(biāo)準(zhǔn)管理方式；目前主要采用在白光內(nèi)鏡下從巴雷特食管段隨機(jī)在四個(gè)象限活檢，間隔1~2 cm。由于在白光內(nèi)鏡下難以鑒別腸上皮化生、異型增生和EAC，人們?cè)噲D通過色素內(nèi)鏡檢查術(shù)、窄帶成像技術(shù)等技術(shù)提高檢出率，但由于目前缺乏堅(jiān)實(shí)證據(jù)，美國胃腸病學(xué)院（American College of Gastroenterology）指南尚不支持上述技術(shù)的應(yīng)用。

值得注意的是，盡管在臨床實(shí)踐中廣泛使用上消化道內(nèi)鏡篩查，但80%以上EAC患者確診前沒有被診斷為巴雷特食管。因此，人們?cè)絹碓街匾曢_發(fā)非內(nèi)鏡篩查工具，以改善巴雷特食管的診斷，最終降低EAC死亡率。Cytosponge是一個(gè)帶線的膠囊，被吞下后在胃中溶解，露出一個(gè)球形海綿，通過口腔抽出。食管細(xì)胞被捕獲在海綿上，然后收獲并通過免疫組化對(duì)三葉因子3（TFF3，巴雷特食管中小泡細(xì)胞的特異性標(biāo)記）進(jìn)行染色。一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)顯示，巴雷特食管的絕對(duì)發(fā)現(xiàn)率提高了18.3/1000人-年（95% CI，14.8~21.8）。Cytopsponge結(jié)合生物標(biāo)志物檢測被認(rèn)為是一種可接受的替代內(nèi)窺鏡檢查的方法，用于篩查有慢性反流癥狀和額外風(fēng)險(xiǎn)因素患者的巴雷特食管，可能會(huì)提高腸道化生的檢出概率。

對(duì)于經(jīng)兩位病理科醫(yī)生確認(rèn)的伴有LGD的巴雷特食管，建議在診斷后6個(gè)月、診斷后12個(gè)月以及此后每年進(jìn)行內(nèi)窺鏡監(jiān)測。監(jiān)測還取決于是否使用射頻消融（RFA）、冷凍療法、內(nèi)窺鏡黏膜切除（EMR）或內(nèi)窺鏡黏膜下剝離（ESD）進(jìn)行治療。

巴雷特食管患者接受藥物治療以預(yù)防EAC的研究結(jié)果令人失望，各種藥物（包括熊去氧膽酸、二甲雙胍、維生素D和塞來昔布等）試驗(yàn)顯示對(duì)組織學(xué)進(jìn)展或惡性進(jìn)展的關(guān)鍵生物標(biāo)志物沒有顯著影響。然而，AspECT試驗(yàn)提供了部分有希望的數(shù)據(jù)。該試驗(yàn)采用2×2析因設(shè)計(jì)，共計(jì)2,557名巴雷特食管患者中接受了大劑量與低劑量埃索美拉唑聯(lián)合或不聯(lián)合阿司匹林進(jìn)行藥物預(yù)防。該項(xiàng)研究因未能達(dá)到入組目標(biāo)而提前停止，在中位隨訪和治療時(shí)間為8.9年時(shí)，與埃索美拉唑20 mg/d相比，埃索美拉唑80 mg/d可延長主要復(fù)合終點(diǎn)（進(jìn)展為HGD、EAC或死亡的時(shí)間）（時(shí)間比為1.27；95% CI，1.01~1.58）。此外，與單用埃索美拉唑20 mg/d相比，埃索美拉唑80 mg/d加阿司匹林300~325 mg/d與疾病進(jìn)展和/或死亡風(fēng)險(xiǎn)較低相關(guān)（時(shí)間比1.59；95% CI，1.14-2.23）。然而，在評(píng)估主要終點(diǎn)各組成部分的次要分析中，大劑量埃索美拉唑可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，但進(jìn)展至HGD或EAC的風(fēng)險(xiǎn)沒有降低。此外，該研究沒有埃索美拉唑安慰劑組。因此，對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑總體預(yù)防作用，尚無法得出確切結(jié)論。

食管鱗狀異型增生和ESCC篩查主要在ESCC高發(fā)地區(qū)或有多種高危因素的患者中進(jìn)行。篩查多采用上消化道內(nèi)窺鏡檢查，使用魯氏碘液色素內(nèi)鏡技術(shù)。無異型增生的鱗狀上皮細(xì)胞富含糖原，被碘染色為棕色；然而，異型增生或惡性鱗狀細(xì)胞糖原含量相對(duì)較少，在魯氏碘液色素內(nèi)鏡檢查中會(huì)出現(xiàn)黃色的未染色區(qū)域，可作為活檢取樣的目標(biāo)。目前正在研究用帶線海綿進(jìn)行鱗狀細(xì)胞腫瘤的篩查，診斷依賴于細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)生識(shí)別非典型細(xì)胞。目前，采用人工智能輔助檢測方法評(píng)估細(xì)胞學(xué)特征，在一項(xiàng)超過1800名患者的大型前瞻性篩查隊(duì)列中，對(duì)診斷高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或ESCC的敏感性為90%，特異性為93%。

CancerSEEK可評(píng)估多種基因突變。在一項(xiàng)涉及1,005名非轉(zhuǎn)移性、臨床檢出的8種癌癥患者的大型橫斷面研究中，該檢測方法檢出食管癌的敏感性接近70%；然而，對(duì)I期食管癌的敏感性僅為20%。Galleri是另一種液體活檢方法，利用無細(xì)胞DNA中的甲基化特征來檢出癌癥。與CancerSEEK類似，在一項(xiàng)納入2482名癌癥患者的大型病例對(duì)照研究中，檢出I期食管癌的敏感性<20%。因此，目前基于液體活檢的篩查能否降低食管癌死亡率尚不清楚。

目前的指南建議巴雷特食管相關(guān)的LGD和HGD均采用內(nèi)鏡下切除進(jìn)行治療，切除任何隆起或病灶，然后進(jìn)行消融，目的是消除所有異型增生和腸上皮化生（圖1）。在一項(xiàng)針對(duì)127名異型增生的巴雷特食管患者的隨機(jī)虛擬對(duì)照試驗(yàn)中，射頻消融（RFA）治療12個(gè)月后隨訪，LGD、HGD以及腸化生患者中分別有90.5%、81.0%以及77%的病灶清除（虛擬治療組分別為22.7%、19.0%和2.3%）。次要分析顯示，RFA治療組1年內(nèi)發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（1.2% vs. 9.3%；P=0.045）。

其他消融方式，包括基于球囊的局灶性冷凍、噴霧式冷凍療法和黏膜下注射生理鹽水后的高能熱消融（混合氬等離子體凝固），在較小隊(duì)列研究中也獲得了令人鼓舞的結(jié)果。這些新技術(shù)的療效與RFA類似，但耐受性更好（疼痛輕），食管狹窄發(fā)生率更低。

內(nèi)鏡切除

對(duì)于極早期EAC（即T1a，粘膜內(nèi)腫瘤），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極低（分化良好或中度分化且無淋巴管侵犯證據(jù)的病變，<5%），內(nèi)鏡下切除是一種可接受的的一線治療。內(nèi)鏡下切除后，對(duì)所有的殘留巴雷特食管進(jìn)行消融，以防止轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)納入1000名黏膜內(nèi)EAC患者的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)鏡切除后對(duì)殘留巴雷特食管進(jìn)行消融處理，平均隨訪56.6±33.4月后，只有2名（0.2%）患者死于食管癌。

對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)T1a EAC和侵犯黏膜下層的EAC（T1b期），建議進(jìn)行手術(shù)切除；T1b EAC患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%。然而，對(duì)少量接受內(nèi)鏡切除治療的T1b期EAC患者的回顧性研究表明，侵犯范圍僅限于黏膜下層三分之一，且沒有分化不良或淋巴管侵犯證據(jù)的患者具有良好的預(yù)后，每年的轉(zhuǎn)移率<1%。因此，盡管手術(shù)切除仍是T1b EAC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但對(duì)于部分淺表T1b EAC患者，內(nèi)鏡治療可能已經(jīng)足夠，但目前缺乏前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）被認(rèn)為是切除淺表EAC和ESCC的金標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）可對(duì)淺表病變進(jìn)行全層切除。對(duì)EAC或ESCC，ESD或EMR的適應(yīng)證并不明確。專家們一致認(rèn)為，在侵襲性可能較高以及EMR可行性較低時(shí)，應(yīng)考慮ESD。一項(xiàng)薈萃分析納入8項(xiàng)研究的1080名患者，結(jié)果顯示，無論病變直徑如何，97%的患者通過ESD實(shí)現(xiàn)了全層切除，而EMR只有49%；ESD組的復(fù)發(fā)率低于EMR組（0.3% vs. 11.5%；P<0.001），但穿孔風(fēng)險(xiǎn)較高（4.0% vs. 1.3%；OR，2.19；95% CI，1.08~4.473）。目前，很多腫瘤內(nèi)科和外科醫(yī)生仍然不愿意采用ESD作為早期食管癌的潛在治療標(biāo)準(zhǔn)。

射頻消融療法。射頻消融（RFA）對(duì)根除異型增生的巴雷特食管極為有效，有效降低進(jìn)展為EAC的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于平坦型、非侵襲性ESCC，RFA可安全地實(shí)施，甚至在有食管靜脈曲張的患者中也可以進(jìn)行。如果選擇得當(dāng)，完全根除ESCC是可能的。這種技術(shù)的主要局限性在于準(zhǔn)確判斷ESCC的侵犯范圍；準(zhǔn)確的術(shù)前分期對(duì)于RFA作為ESCC治療方式的進(jìn)一步發(fā)展至關(guān)重要。

氬等離子體凝固術(shù)。氬等離子體凝固術(shù)利用電離的氬氣（氬等離子體）對(duì)組織施加高頻電流，從而破壞組織。該方法根除巴雷特食管的概率為66%~100%，年復(fù)發(fā)率約為3%~11%。氬等離子體凝固術(shù)已用于治療淺表性ESCC，主要適用于不適合內(nèi)鏡切除的患者。雖然報(bào)道的癌癥根除率高達(dá)90%，但由于缺乏大樣本研究究和缺乏與標(biāo)準(zhǔn)治療的比較，證據(jù)可靠性受到限制。對(duì)于那些不適合手術(shù)的患者，氬等離子體凝固術(shù)是一種治療選擇，應(yīng)該在多學(xué)科討論后加以選擇。

食道切除術(shù)是食管內(nèi)癌（局部，≥T1b）和局部晚期食管的重要手段。這種復(fù)雜手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)30%~40%，其中最重要的肺炎和吻合口漏。然而， 30天和院內(nèi)死亡率已從20世紀(jì)90年代的8%~10%穩(wěn)步下降到目前的2%~4%。

開放手術(shù)。現(xiàn)代經(jīng)胸食管切除術(shù)利用腹部和右胸后側(cè)切口解剖腹腔和胸腔內(nèi)的食管和淋巴結(jié)；然后將胃食管吻合口置于右胸部或通過頸部切口置于頸部。經(jīng)胸食管切除術(shù)，也被稱為Ivor Lewis食管切除術(shù)，是全世界最常用的手術(shù)方式（圖2）。

另外，經(jīng)食管裂孔入路采用上腹部正中切口，解剖胃和食管，并清掃腹腔內(nèi)淋巴結(jié)；頸部單做切口，以便通過食管裂孔對(duì)胸內(nèi)段食管進(jìn)行“盲法”解剖（圖2d，e）。整個(gè)手術(shù)無需開胸即可完成。通過避免打開胸腔，經(jīng)食管裂孔入路與經(jīng)胸方法相比，肺部并發(fā)癥發(fā)生率較低，而且可能具有相似的腫瘤學(xué)結(jié)局。

微創(chuàng)食管癌切除術(shù)。微創(chuàng)食管癌切除術(shù)（MIE）可以使用各種技術(shù)，包括視頻輔助腹腔鏡和胸腔鏡或機(jī)器人輔助MIE。三項(xiàng)已發(fā)表的隨機(jī)試驗(yàn)比較了不同MIE方法和開放食管切除術(shù)?？傮w而言，這些試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，MIE與肺部和主要并發(fā)癥發(fā)生率較低、住院時(shí)間較短、身體功能恢復(fù)較快相關(guān)。有兩項(xiàng)研究報(bào)告了長期結(jié)局，MIE與開腹食管切除術(shù)后的生存結(jié)局相似。目前，比較機(jī)器人輔助MIE和非機(jī)器人輔助MIE的隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行。

復(fù)合微創(chuàng)手術(shù)。食管癌切除術(shù)通常是（胸腹）二野手術(shù)，目前尚未明確微創(chuàng)技術(shù)的最大獲益見于腹部手術(shù)還是胸部手術(shù)。復(fù)合微創(chuàng)食管切除術(shù)將腹腔鏡腹部手術(shù)與開胸術(shù)相結(jié)合，這可能具有特殊優(yōu)勢，包括較低的肺部并發(fā)癥發(fā)生率，腹腔鏡腫瘤切除術(shù)限制潛在的腫瘤破裂播散，以及技術(shù)相對(duì)比較容易學(xué)習(xí)。6

法國學(xué)者開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)合微創(chuàng)食管切除術(shù)的術(shù)中和術(shù)后主要并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)比開放食管切除術(shù)低77%。此外，微創(chuàng)手術(shù)的肺部主要并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)比開放手術(shù)低50%。

此外該試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，與開放食管切除術(shù)患者相比，微創(chuàng)手術(shù)患者的總生存期和無病生存期延長，但不顯著。但由于該試驗(yàn)的樣本量計(jì)算中是以主要并發(fā)癥為主要終點(diǎn)，因此統(tǒng)計(jì)學(xué)功效不足以分析食管切除術(shù)后的患者生存期。然而，基于生存終點(diǎn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)將是未來重要的研究領(lǐng)域。

淋巴結(jié)清掃范圍。數(shù)個(gè)大型登記研究和多項(xiàng)回顧性研究數(shù)據(jù)表明，擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍可能對(duì)改善生存有價(jià)值。Peyre等人分析了全球9個(gè)中心超過2300名食管癌患者，發(fā)現(xiàn)清掃的淋巴結(jié)數(shù)量是5年OS的獨(dú)立決定因素（P<0.0001），作者建議至少應(yīng)清掃23個(gè)淋巴結(jié)。對(duì)美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫和荷蘭一項(xiàng)基于人口的研究進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，無論腫瘤組織學(xué)，術(shù)前化放療后是否有殘余淋巴結(jié)，或手術(shù)方式（經(jīng)胸與經(jīng)臍），清掃的淋巴結(jié)總數(shù)越多，術(shù)后OS越好。

Isono等人于1983年~1989年在日本開展了一項(xiàng)全國性研究，探索了ESCC手術(shù)擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍（除了標(biāo)準(zhǔn)的縱隔和腹部淋巴結(jié)清掃外，清掃雙側(cè)喉返神經(jīng)、頸部食管旁和鎖骨上淋巴結(jié)，即三野清掃術(shù)）的療效。大約三分之一的患者發(fā)現(xiàn)喉返神經(jīng)和/或頸部淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移。此外，他們報(bào)告說，與清掃縱隔和腹腔淋巴結(jié)相比，三野清掃可顯著改善5年OS（34.3% vs. 26.7%；P<0.0001）。因此，目前在日本，三野清掃是標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)。

然而，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院于2013年~2016年開展的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)顯示，400名ESCC患者接受三野清掃與兩野清掃，在中位隨訪55個(gè)月后，其DFS或OS沒有顯著差異（DFS的HR，0.87；P=0.37；OS的HR，1.02；P=0.91）。