水蛭的化學成分及藥理作用 近些年,隨著對水蛭研完的不斷深入,水蛭已被較為廣泛的應用于心腦血管疾病的治療,本文針對水蛭的 化學成分及藥理作用進行綜述。 水蛭最早收載于(神農(nóng)本草經(jīng)),是一味經(jīng)典的破血 逐瘀藥。臨床用于血滯閉經(jīng)、癌瘕積聚,以及跌打損傷 等瘀血阻滯之證。中國藥典收載的是環(huán)節(jié)動物水蛭科的螞蟥和水蛭及柳葉螞蟥等的干燥體。 1.化學成分研究 水蛭主含蛋白質(zhì),含有17種氨基酸,水解氨基酸含量達49.4%,包括人體必需的8種氨基酸,其中谷氨酸含量高達8. 3%;還含有Zn、Mn、Fe,Co. Cr、 Se,Mo、Ni等14種微量元素。不同種水蛭分離出活性成分是不相同的,大致可分為兩大類:一類是直接作用于凝血系統(tǒng)的成分,包括凝血酶抑制劑,以及其他一些血液凝固的物質(zhì),如水蛭素、菲牛蛭素、森林山蛭素等; 第二類是其他蛋白酶抑制劑及其他活性成分,如溶纖素、待可森等。水蛭素是水蛭的主要有效藥用成分,是一種含有65個氨基酸殘基的單鏈多肽,分子量為7000D左右,其氨基端含三個二硫鍵,可與凝血酶的催 化位點結(jié)合;63位的酪氨酸硫酸化提高了水蛭素與凝 血酶的結(jié)合能力。從而增強了水蛭素抗凝血作用的特異性,目前,已分離鑒定出七種異構(gòu)體。 水蛭素的二級和三級結(jié)構(gòu)對其抗凝活性起決定性作用,二硫鍵是決定其分子結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性,保持高抗凝 活性的關(guān)鍵。如果二硫鍵被氧化或還原,或分子發(fā)生了 蛋白降解,或失去酸性的一端氨基酸也會失去與凝血酶 結(jié)合的能力。它僅存于新鮮水蛭的唾液中,水蛭素在千 燥狀態(tài)下穩(wěn)定,室溫下可穩(wěn)定6個月,80°C下15分鐘不被破壞。pH值升高則穩(wěn)定性下降,在0. lmol / LNaOH 或0. lmol/L HCL中可穩(wěn)定15分鐘,胰蛋白酶和a- 糜蛋白酶不破壞水蛭素的活性,而番木瓜蛋白酶、胃蛋 白酶和枯草桿菌蛋白酶A則使之失去活性。水蛭素溶于 水和0. 9%氯化鈉中,不溶于乙醇和丙酮等。 2.藥理作用 2. 1抗凝作用 水蛭中發(fā)現(xiàn)了多種物質(zhì),它們在凝血機制的不同環(huán)節(jié)起抑制作用。如凝血酶抑制劑水蛭素變異體家族, 凝血因子Xa抑制劑antistasin. ghilanten;凝血因子X III抑制劑tridigen;血小板糖蛋白抑制劑decorsin、 omatin;膠原誘導血小板聚集抑制劑Calm、Lapp等。 水蛭素是世界公認的最強的凝血酶特異性抑制劑, 它對凝血酶的抑制具有選擇性和特異性,它僅抑制止血系統(tǒng)中的凝血酶,并不干擾體液或細胞因子,其抑制作用也不需其他凝血因子或血漿成分參加;它與凝血酶的親和力極強.在很低的濃度下即可中和凝血酶。水蛭素與凝血酶以1:1的比例結(jié)合后形成一種非共價復合物, 這種復合物極其穩(wěn)定,解離常數(shù)為10?12數(shù)量級,而且反應速度極快。它能阻止凝血酶對纖維蛋白原的作 用,從而阻礙血液凝固。同時,水蛭素還抑制了凝血酶與血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)的結(jié)合.從而阻斷了凝血酶一TM 介導的蛋白C活化,進而發(fā)揮了水蛭素的抗凝血作用。 水蛭素的抗凝血作用與肝素不同,它不依賴于其他內(nèi)源 性抗凝因子,也不受血小板第4因子和富組氨酸糖蛋白的影響。 2. 2抗血栓作用 血管內(nèi)血栓的形成,最根本的過程是由凝血酶引起的凝血作用。水蛭有直接溶解血栓的作用,它不僅可以與血漿中游離的凝血酶結(jié)合,還可中和與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶,故水蛭素對各種血栓病均有效,尤其對彌漫 性血管內(nèi)凝血作用顯著。水蛭的抗血栓作用是多方面 的、多環(huán)節(jié)的、多途徑的。目前公認血管內(nèi)皮損傷(如 動脈粥樣硬化斑塊潰瘍、破裂,高血壓動脈硬化是誘發(fā)血栓形成的主要原因。其機制是:導致局部血管舒縮功 能障礙,合成與分泌縮血管物質(zhì)增多,如內(nèi)皮素,血管 緊張素轉(zhuǎn)換酶.舒血管物質(zhì)減少。如一氧化碳、前列環(huán)素:導致血液凝溶機制障礙,合成與分泌促凝血因子,還使纖溶酶原激活物及其抑制代謝失衡:促進血管平滑 肌增殖,通透性增加,分泌白介素-1,促進炎癥反應。 經(jīng)研究,水蛭能使高脂動物動脈粥樣硬化病變明顯減 輕,內(nèi)皮損傷基本恢復.半滑肌細胞增殖不明顯,降低了過氧化脂質(zhì)對內(nèi)皮的損傷,抑制了誘導的動脈內(nèi)皮素基因的表達。水蛭素能抑制被誘導的內(nèi)皮通透性增高現(xiàn)象。 眾所周知,阿司匹林是臨床常用的抗血小板藥物, 具有失活環(huán)氧化酶,抑制血小板中血栓素A2形成,從 而抑制血小板聚集和抗血栓作用。但臨床講究發(fā)現(xiàn)還有 一部分患者盡管每天接受阿司匹林治療,仍發(fā)生血管事 件,這部分人被稱為阿副匹林抵抗。 有人采用水蛭素與阿司匹林合用治療腦梗塞,臨床實驗表明,當阿司匹林與水蛭素合用時,水蛭素主要作 用與內(nèi)源性凝血系統(tǒng),而阿司匹林也能抑制凝血酶原在 肝內(nèi)的形成,兩者合用可使ATPP延長,從而防止血栓 進一步形成.并且該方法具有安全性。 ① 3抗腫瘤作用 水蛭的高抗凝作用有利于抗癌藥理活性物質(zhì)(如 錳.鎂,鋅等元素)及免疫活性細胞侵入癌組織而殺傷癌細胞。 2. 4降血脂作用 動物實驗表明,水蛭能顯著降低高脂動物的血清膽固醇,甘油三酯,低密度脂蛋白,并提高高密度脂蛋白水平。 2. 5對腦血腫,皮下血腫作用 實驗證明,凝血酶是神經(jīng)毒性介質(zhì)之一,低劑量能保護神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞免受低血糖、缺血等損傷導致的 細胞死亡,大劑量則可導致腦水腫、腦細胞不可逆損傷 及腦細胞凋亡。方琪等人將不同劑量的凝血酶和水蛭 索注入SD大鼠尾狀核,尼莫地平腹腔注射。采用干濕重法、免疫組化法、原位末端缺口標記法及鏡下觀察在 不同時點大鼠腦含水量、細胞骨架蛋白、神經(jīng)元凋亡數(shù) 及組織學變化。結(jié)果表明:注入水蛭素的大鼠的腦含水 量及腦細胞水腫程度顯著低于未注入水蛭素的大鼠,提示凝血酶所致腦水腫可被水蛭素有效抑制。而鈣離子拮 抗劑尼莫地平能減輕或延遲凝血酶對腦細胞的毒性作 用,起到保護神經(jīng)元的作用。隨著科學技術(shù)的日益發(fā)展, 人們對水蛭的研究日趨深入,研究領(lǐng)域日趨擴大,其藥理作用正在被更多的挖掘出來并為人們所利用,在臨床 上不限于抗凝、抗栓這些方面。可以預料,通過對水蛭 的全面深入的研究,能使水蛭這一傳統(tǒng)的中藥煥發(fā)出新 的活力,擴大其防治疾病的領(lǐng)域,更好的為人類的健康服務。 (黑龍江省中醫(yī)研究院王蒙萌楊永波) END |
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