抗凝血藥

常用抗凝血藥

（1）維生素K拮抗劑：雙香豆素、華法林。

起效緩慢，低價(jià)低廉，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)久，體外無(wú)抗凝作用。

（2）肝素與低分子肝素：依諾肝素、那屈肝素、替他肝素、達(dá)肝素。

對(duì)凝血的各環(huán)節(jié)均有作用，可防止急性血栓形成而成為對(duì)抗血栓的首選。

（3）直接凝血酶抑制劑：水蛭素、重組水蛭素、達(dá)比加群酯

主要抑制凝血Ⅱa和Xa因子。

（4）凝血因子X抑制劑：磺達(dá)肝癸鈉、依達(dá)肝素

第一亞類　維生素K拮抗劑-華法林

一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（一）作用特點(diǎn)

1.華法林的結(jié)構(gòu)與維生素K相似，可競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K的環(huán)氧化物還原酶作用。僅在體內(nèi)抗凝，影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的羧化作用，從而抑制血液凝固。

2.華法林在治療劑量下，可以使相關(guān)凝血因子的合成減少。需要連續(xù)用藥2-7天才能清除凝血因子，達(dá)到最大藥效。適用于預(yù)防、治療深靜脈血栓及肺栓塞、預(yù)防心肌梗死后、心房顫動(dòng)、人工瓣膜置換術(shù)后血栓栓塞等。

3.華法林作用強(qiáng)且穩(wěn)定可靠。與肝素相比，優(yōu)點(diǎn)是口服有效、應(yīng)用方便、價(jià)格便宜且作用持久（血漿蛋白結(jié)合率高），是應(yīng)用最廣泛的口服抗凝血藥。其缺點(diǎn)是起效緩慢、難以應(yīng)急、在體外無(wú)抗凝作用。

（二）典型不良反應(yīng)

常見出血，早期表現(xiàn)有瘀斑、紫癜、牙齦出血、鼻出血、鼻衄、傷口出血經(jīng)久不愈，月經(jīng)量過(guò)多等。

長(zhǎng)期服用華法林發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，僅見于男性而女性服藥后并無(wú)相關(guān)危險(xiǎn)。

（三）藥物相互作用

1.與非甾體抗炎藥阿司匹林、水楊酸鈉、對(duì)乙酰氨基酚、保泰松合用，可增強(qiáng)本品的抗凝血作用。

2.與甲苯磺丁尿、甲硝唑、西咪替丁增加本品的抗凝血作用。

3.與苯妥英鈉、苯巴比妥、口服避孕藥、利福平、維生素K、糖皮質(zhì)激素合用，可以降低本品抗凝血作用。

二、用藥監(jiān)護(hù)

（一）起效時(shí)間滯后，初始治療聯(lián)合肝素

真正起作用至少需要3天，抗血栓形成的最大效應(yīng)時(shí)間為6天。對(duì)策：對(duì)急需抗凝者應(yīng)同期優(yōu)選華法林＋肝素或低分子肝素（慢效＋速效）。

（二）監(jiān)護(hù)華法林的初始劑量

初始劑量宜小，目前國(guó)內(nèi)多推薦為3mg，服后要監(jiān)測(cè)PT及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。

（三）注意華法林所致的出血

監(jiān)測(cè)INR降至目標(biāo)范圍再?gòu)男┝块_始應(yīng)用。高劑量維生素K能引起華法林抵抗，重新使用華法林同時(shí)給予肝素，直至患者恢復(fù)對(duì)華法林的敏感。

（四）監(jiān)護(hù)華法林增加男性骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)

只見于男性。對(duì)策：聯(lián)合應(yīng)用β受體阻斷劑可降低此風(fēng)險(xiǎn)。

（五）服用華法林期間應(yīng)穩(wěn)定進(jìn)食富含維生素K的果蔬

（六）服用部分活血化瘀中藥飲片宜謹(jǐn)慎

對(duì)聯(lián)合具有活血化瘀功能的中藥飲片，有增加大出血的風(fēng)險(xiǎn)，在服用華法林期間不宜服用。

三、主要藥品

華法林

適應(yīng)證：預(yù)防心肌梗死后血栓栓塞并發(fā)癥。

注意事項(xiàng)：

1.嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，在無(wú)凝血酶原測(cè)定的條件時(shí)，切不可濫用本品。治療中應(yīng)隨訪檢查凝血酶原時(shí)間。

2.本品治療窗很窄，應(yīng)維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在2-3之間。＞3出血危險(xiǎn)性增加。

3.嚴(yán)重出血時(shí)可靜脈注射維生素K1。

第二亞類　肝素與低分子肝素

一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

肝素☆

對(duì)凝血的各個(gè)環(huán)節(jié)均有作用，包括抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福?strong>抑制凝血酶活性，阻礙纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白；防止血小板凝集和破壞。

（一）作用特點(diǎn)

1.肝素：通常不影響出血時(shí)間。大劑量給予時(shí)，凝血時(shí)間延長(zhǎng)。

口服無(wú)效，常靜脈注射立即起效。肝素起效迅速，在體內(nèi)、外均有抗凝作用，可防止急性血栓形成而成為對(duì)抗血栓的首選。

2.依諾肝素：小劑量皮下注射有生物利用度高；半衰期較長(zhǎng)，作用持久，引起出血的傾向也小。

3.那屈肝素鈣：在體外具有明顯的抗凝血因子Xa活性和較低的抗凝血因子Ⅱa或凝血酶的活性。

4.達(dá)肝素鈉：具有作用快，持久長(zhǎng)效。

（二）典型不良反應(yīng)

十分常見出血，其中以靜脈注射、老年人和女性患者多見。

過(guò)量可出現(xiàn)自發(fā)性出血，表現(xiàn)為各種黏膜出血、齒齦出血、卵巢出血、腹膜后出血、腎上腺出血、月經(jīng)量增多、關(guān)節(jié)積血和傷口出血等；皮膚常見瘀斑。

偶見血小板減少性紫癜（輕型、重型）

二、用藥監(jiān)護(hù)

（一）關(guān)注肝素所致的血小板減少癥（HIT）

應(yīng)對(duì)措施：

（1）停肝素，包括用于沖洗靜脈通路的肝素。

（2）替代治療：應(yīng)用直接凝血酶抑制劑阿加曲班。

（二）監(jiān)護(hù)肝素所致的出血

肝素過(guò)量可引起自發(fā)性出血。

（1）使用前、中應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，如顯著下降（低于原值的30%～50%），應(yīng)立即停用。

（2）對(duì)不明原因的紅細(xì)胞比容下降、血壓下降、出血等，應(yīng)即停藥。

（3）對(duì)嚴(yán)重出血者可靜脈注射硫酸魚精蛋白。

肝素鈉

適應(yīng)證：

1.體內(nèi)抗凝

（1）防治血栓形成或栓塞性疾病，如心肌梗死。

（2）各種原因引起的DIC（對(duì)蛇咬傷所致DIC無(wú)效）。

2.體外抗凝：血液標(biāo)本體外抗凝。

注意事項(xiàng)：☆

①口服無(wú)效，不宜肌注。可采用靜脈注射，靜脈滴注和深部皮下注射。

②用藥期間避免肌內(nèi)注射其它藥品，以防止注射部位出血。

③早期表現(xiàn)為傷口出血、齒齦出血、皮膚瘀斑或紫癜、鼻出血、月經(jīng)量過(guò)多等。

第三亞類　直接凝血酶抑制劑——達(dá)比加群酯

凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，同時(shí)激活凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、X、Ⅺ、XⅢ和血小板蛋白酶激活受體（PAR）。

阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻止凝血瀑布反應(yīng)的最后步驟及血栓形成。

一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

（一）作用特點(diǎn)

代表藥：達(dá)比加群酯

（1）選擇性高，可作用于凝血途徑單酶的某一部位

（2）在血栓附近仍有良好抗凝作用，治療劑量下不會(huì)引起血小板減少。

（3）與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶仍可被滅活。

（4）抗凝效果與劑量有較好的線性，可預(yù)測(cè)抗凝效果，無(wú)需監(jiān)測(cè)INR。

（5）長(zhǎng)期口服安全性較好，抗凝作用與維生素K無(wú)關(guān)。

（6）無(wú)特效拮抗劑,可以輸新鮮血應(yīng)對(duì)。

（二）禁忌證

有出血史、凝血功能異常、嚴(yán)重肝功能不全者，妊娠及哺乳期婦女。

（三）藥物相互作用

與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用可增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。

第四亞類　凝血因子X抑制劑

間接抑制劑：磺達(dá)肝癸鈉和依達(dá)肝素

直接抑制劑：阿哌沙班、利伐沙班和貝替沙班

一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)

作用特點(diǎn)

（1）作用直接、選擇性高、競(jìng)爭(zhēng)性地與因子Xa的活性位點(diǎn)結(jié)合；

（2）依達(dá)肝素，血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)130h，一周給藥1次，由于半衰期太長(zhǎng)，且同時(shí)作用無(wú)相應(yīng)的阻滯劑，一旦發(fā)生出血極難處理。生物素化依達(dá)肝素，在緊急需要時(shí)，加速依達(dá)肝素的清除，逆轉(zhuǎn)血循環(huán)的抗凝血作用。生物素化依達(dá)肝素為第一個(gè)長(zhǎng)效、易中和的抗凝血藥。

（3）治療窗寬，無(wú)需監(jiān)測(cè)INR。

（5）對(duì)腎臟依賴性小于達(dá)比加群酯，對(duì)腎功能不全者的出血、胃腸道的不良反應(yīng)和出血率較小。

（6）血漿半衰期均較長(zhǎng)，每日服用1-2次。

二、主要藥品

利伐沙班

適應(yīng)證：預(yù)防膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓。

注意事項(xiàng)：

1.一些亞群患者的出血風(fēng)險(xiǎn)較高?？梢远ㄆ跍y(cè)定血紅蛋白。對(duì)不明原因的血紅蛋白低或者血壓低者要尋找出血部位。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)于術(shù)后6-10小時(shí)之間進(jìn)行。

2.用藥過(guò)量可以導(dǎo)致出血并發(fā)癥。

3.應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，也可單獨(dú)服用。