河北省衡水哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

高軍 譯，王金榮 校

重癥行者翻譯組

慢性阻塞性肺疾?。?/span>COPD）是全球發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療資源消耗的一個(gè)主要原因。COPD是由吸入有害顆粒（尤其是煙草煙霧和污染物）引起的。然而越來越認(rèn)識(shí)到，整個(gè)生命過程中有許多危險(xiǎn)因素促進(jìn)了COPD發(fā)展和進(jìn)展。組學(xué)和影像技術(shù)的創(chuàng)新，使得對(duì)疾病病理學(xué)有了更深入的了解，促進(jìn)COPD預(yù)防、診斷和治療的進(jìn)歩。過去5年中，盡管幾乎沒有新的治療方法批準(zhǔn)用于COPD，但基于生物標(biāo)記物的新策略，現(xiàn)有療法在針對(duì)特定亞群方面取得了進(jìn)展。此外，COVID-19無可否認(rèn)地影響了COPD患者，不僅比健康人具有更高的嚴(yán)重疾病表現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)，而且還受到醫(yī)療服務(wù)中斷和社會(huì)孤立的負(fù)面影響。本文回顧了COPD，重點(diǎn)介紹了流行病學(xué)、病理生理學(xué)、影像學(xué)、診斷和治療方面的最新進(jìn)展。

一、簡(jiǎn)介

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球主要的死亡和殘疾原因。雖然COPD是一種異質(zhì)性疾病，但定義特征包括持續(xù)性氣流受限和呼吸道癥狀。COPD是由吸入接觸的顆粒物引起的，如香煙煙霧和空氣污染物，以及遺傳、發(fā)育和社會(huì)因素。長期接觸顆粒物會(huì)影響到世界上許多老齡化人口；因此，預(yù)計(jì)COPD患病率增加并不令人驚訝。降低COPD負(fù)擔(dān)，則需要更好的治療策略和公共衛(wèi)生，以及限制暴露的個(gè)體化努力。許多成年人晚年被診斷為COPD的個(gè)體在中年就開始出現(xiàn)癥狀，在診斷前可能會(huì)持續(xù)數(shù)年。對(duì)早期COPD癥狀的更多了解，提高了對(duì)導(dǎo)致COPD風(fēng)險(xiǎn)的早期生命因素的認(rèn)識(shí)。雖然戒煙對(duì)COPD的預(yù)防至關(guān)重要，但識(shí)別整個(gè)COPD暴露量（即一個(gè)人一生中的所有相關(guān)暴露量）可能對(duì)降低COPD整體風(fēng)險(xiǎn)很重要。此外，在進(jìn)展為嚴(yán)重不可逆疾病之前，盡早實(shí)施治療可最大限度地減少殘疾。

當(dāng)前COPD指南強(qiáng)調(diào)了治療管理重點(diǎn)，尤其是呼吸困難和急性加重以及合并癥的治療。預(yù)防急性加重（定義為COPD癥狀迅速增加，超出正常的日常變化范圍）至關(guān)重要，因?yàn)閷?duì)不良結(jié)局有極大促進(jìn)作用。解決可治療的問題，而不是為異質(zhì)性疾病提供標(biāo)準(zhǔn)化方法，臨床醫(yī)生和研究人員的目標(biāo)是降低COPD的發(fā)病率和死亡率。

目前COPD的機(jī)制理念，可能為治療進(jìn)展提供了新的途徑?，F(xiàn)代遺傳和組學(xué)技術(shù)的研究提高了對(duì)COPD亞組機(jī)制的認(rèn)識(shí)。影像學(xué)的創(chuàng)新揭示了肺結(jié)構(gòu)與功能之間的關(guān)聯(lián)。這一進(jìn)展更接近于精確醫(yī)學(xué)診斷和治療方法的實(shí)施。

本次討論，我們總結(jié)了COPD的當(dāng)前發(fā)展主題，重點(diǎn)是其流行病學(xué)、病理生理學(xué)、影像學(xué)、診斷和治療。我們還回顧了COVID-19大流行病期間有關(guān)COPD的文獻(xiàn)。

二、流行病學(xué)、暴露和差異

2017年，患有慢性呼吸系統(tǒng)疾病的人數(shù)估計(jì)為5.449億，其中約55%是COPD。2019年，COPD是全球第三大死亡原因。然而，COPD的患病率預(yù)計(jì)還會(huì)增加，部分原因是人口老齡化。

COPD通常與吸煙有關(guān)。在非吸煙者中，二手煙、職業(yè)暴露、空氣污染物和既往肺部感染史（包括肺結(jié)核）已確定為COPD的危險(xiǎn)因素。在低收入和中等收入國家，生物類和煤等燃料來源是常見的室內(nèi)空氣污染物。這些暴露也可能促進(jìn)和加速吸煙個(gè)體的COPD發(fā)展，與宿主易感因素相互作用，最終導(dǎo)致COPD發(fā)病和進(jìn)展。

圖1：COPD的發(fā)展、進(jìn)展和發(fā)病率的風(fēng)險(xiǎn)因素

除遺傳因素外，風(fēng)險(xiǎn)因素包括早年生活風(fēng)險(xiǎn)因素、晚年風(fēng)險(xiǎn)因素、有害暴露、個(gè)人和社會(huì)因素以及普通外部環(huán)境。粗體表示風(fēng)險(xiǎn)因素的證據(jù)級(jí)別最高，斜體表示風(fēng)險(xiǎn)因素正在調(diào)查中，證據(jù)水平低。COPD=慢性阻塞性肺疾病。ENDS=電子尼古丁設(shè)備系統(tǒng)。

電子尼古丁裝置的使用（ENDS；例如電子煙）是另一種潛在的不斷增加的暴露風(fēng)險(xiǎn)，尤其是青少年。早期橫斷面研究和縱向分析表明，ENDS使用者的呼吸癥狀、氣道疾病增加，肺功能下降。此外，使用ENDS與戒煙減少相關(guān)，以及香煙和ENDS的雙重使用可能比單獨(dú)使用一種造成的風(fēng)險(xiǎn)更高。進(jìn)一步研究需要考慮ENDS快速變化的成分和產(chǎn)品的交付，以確定長期使用ENDS的風(fēng)險(xiǎn)（關(guān)于COPD發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)）以及ENDS用于戒煙的危害和益處（圖1）。

產(chǎn)前和幼兒暴露也與COPD發(fā)展相關(guān)。母親吸煙（研究最多的早期接觸）可能會(huì)改變肺發(fā)育，使肺功能下降的風(fēng)險(xiǎn)增加。這種改變可能會(huì)增加終身對(duì)吸煙危害的易感性（圖1）。

COPD的危險(xiǎn)因素、發(fā)病率和結(jié)局存在性別、國家、種族和居住地差異。在全球范圍內(nèi)，52-54%的男性和19-24%的女性病例歸因于吸煙，各國差異很大。女性可能比男性更容易因暴露而患上COPD，且癥狀也多于男性。導(dǎo)致非吸煙者患COPD的暴露，如烹飪?nèi)剂虾偷托覂?nèi)空氣流通，也會(huì)對(duì)女性造成不成比例的影響。

世衛(wèi)組織估計(jì)，90%的COPD死亡發(fā)生在低收入和中等收入國家。與高收入國家相比，表明暴露程度和范圍以及獲得醫(yī)療服務(wù)的機(jī)會(huì)可能存在差異。

此外美國的一項(xiàng)研究顯示，種族差異，非洲裔美國人比白人有更大的病情惡化風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)人層面和鄰里層面的社會(huì)人口因素，可能導(dǎo)致這種不利因素（圖1）。

農(nóng)村居住地也會(huì)導(dǎo)致不同的COPD結(jié)局。在美國，死亡證明數(shù)據(jù)顯示，與大都市地區(qū)相比，農(nóng)村地區(qū)慢性下呼吸道疾病的年齡校正死亡率增加。低收入和中等收入國家也存在類似的差距。暴露分布、診斷測(cè)試的可用性和獲得醫(yī)療服務(wù)的機(jī)會(huì)可能會(huì)造成這種差距，這種差距似乎在增加。

當(dāng)代總體觀點(diǎn)，環(huán)境暴露是COPD形成的主要風(fēng)險(xiǎn)（圖1）。暴露模型提出多個(gè)領(lǐng)域（如個(gè)人、社會(huì)、社區(qū)和環(huán)境）的暴露對(duì)慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響。除了兒童期不利因素（例如，父母有哮喘或吸煙史和早期呼吸道感染）與COPD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)外，未充分研究社會(huì)因素（例如社會(huì)經(jīng)濟(jì)不利因素和飲食）和鄰里水平暴露（例如氣候和建筑環(huán)境）對(duì)COPD風(fēng)險(xiǎn)的影響。需要進(jìn)行相關(guān)研究，以確定疾病發(fā)展的最大危險(xiǎn)因素組合，為當(dāng)?shù)睾腿蝾A(yù)防策略提供參考。

三、早期COPD與疾病軌跡

COPD通常無法診斷也不能進(jìn)行治療，直到癥狀加重且病理學(xué)進(jìn)展。目前研究側(cè)重于更早的時(shí)間點(diǎn)，以確定在進(jìn)展為晚期之前，何時(shí)以及如何停止或逆轉(zhuǎn)暴露引起的損害。COPD研究通常研究年齡較大的個(gè)體（年齡>60歲），如果尚未發(fā)生輕度進(jìn)展，則不太可能。早期COPD是指中年個(gè)體（約35-55歲）的輕度COPD表現(xiàn)。這些個(gè)體最有可能發(fā)生具有臨床意義的不可逆進(jìn)展。研究表明，50歲前出現(xiàn)氣道阻塞和慢性呼吸道癥狀與COPD的發(fā)病和進(jìn)展相關(guān)。例如，在36-43歲的吸煙者，慢性粘液性分泌物增多的人數(shù)增加，且通常在氣流受限之前出現(xiàn)。

然而，對(duì)COPD發(fā)展至關(guān)重要的時(shí)間點(diǎn)可能因人而異。成年期間有害暴露后，正常肺功能水平急速下降，導(dǎo)致COPD。然而分析表明，只有一半的COPD老年人（50-65歲）有這種情況。另一半在成年早期最大肺功能不能達(dá)到正常，然后隨年齡而下降，達(dá)到定義的COPD。這些不同的軌跡表明，遺傳風(fēng)險(xiǎn)、生命早期和產(chǎn)前暴露以及成年暴露，不同程度上導(dǎo)致COPD發(fā)生。然而無論軌跡如何，COPD都是一個(gè)負(fù)擔(dān)，需要在整個(gè)生命周期內(nèi)進(jìn)行檢查，以評(píng)估導(dǎo)致COPD的機(jī)制（圖1）。

盡管肺功能接近正常，但中晚年（40-80歲）的輕度發(fā)病便可能造成負(fù)擔(dān)。事實(shí)上，基于部分可逆性氣道阻塞的COPD診斷可能過于保守，無法捕獲所有臨床相關(guān)的煙草相關(guān)氣道疾病。在美國兩項(xiàng)大型觀察性研究中，肺功能保留的吸煙者有幾個(gè)特征提示COPD。此外，在SPIROMICS中，當(dāng)肺功能保留的吸煙者表現(xiàn)為深度表型時(shí)，超過80%的人有肺部疾病證據(jù)。因此，在確定COPD持續(xù)氣流受限之前，吸煙可能會(huì)損害肺健康。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)研究，以確定治療有癥狀但肺功能保留的吸煙者是否有益。

四、病理學(xué)：遺傳和表觀遺傳風(fēng)險(xiǎn)

COPD致病機(jī)理有異質(zhì)性，患者表現(xiàn)出不同程度的氣道疾病、肺氣腫、炎癥、病理性粘液生成和血管功能障礙。遺傳風(fēng)險(xiǎn)對(duì)COPD的易感性和異質(zhì)性都有重要作用。在包括HHIP和FAM13A在內(nèi)的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）中，越來越多的基因變異與肺功能、COPD和臨床表現(xiàn)相關(guān)。

盡管肺功能和COPD的遺傳性估計(jì)為38-50%，但每種基因變異都能解釋一小部分COPD風(fēng)險(xiǎn)。在最大的肺功能GWASs之一中，確定的279異質(zhì)體最多占肺功能遺傳性的13.1%。遺傳性缺失的原因是，要么是常見變異導(dǎo)致的微弱影響，未達(dá)到GWASs的顯著性閾值，要么是罕見變異導(dǎo)致了一小部分人群的疾病風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)合了GWASs異質(zhì)體進(jìn)入基因的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，預(yù)測(cè)更大比例的COPD風(fēng)險(xiǎn)和遺傳性。最近的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分未限制納入顯著的GWASs異質(zhì)體，但納入了超過200萬個(gè)、迄今為止最大肺功能GWASs的完整結(jié)果加權(quán)的異質(zhì)體。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分最高的個(gè)體患COPD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，與吸煙狀態(tài)無關(guān)。該評(píng)分還與CT影像上的肺氣腫和氣道疾病，以及哮喘兒童肺發(fā)育減少的模式相關(guān)。遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分不區(qū)分COPD病例和固有的合并遺傳和暴露相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)（如CT成像）。然而，基因評(píng)分有助于消除遺傳學(xué)導(dǎo)致的臨床、放射學(xué)或生物學(xué)結(jié)果的比例。

另一個(gè)研究領(lǐng)域是罕見基因變異對(duì)COPD風(fēng)險(xiǎn)的影響。GWASs中未捕獲罕見變異體，但可能對(duì)少數(shù)人群的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生較大影響。例如，在SPIROMICS中，SERPINA1中罕見的變異體（即與α1-抗胰蛋白酶缺乏癥相關(guān)的基因）對(duì)α1-抗胰蛋白酶濃度、肺功能和吸煙者的肺氣腫有累積效應(yīng)。

暴露和遺傳風(fēng)險(xiǎn)如何相互作用，是一個(gè)熱門研究領(lǐng)域，表觀遺傳機(jī)制（包括DNA甲基化）可能部分解釋了這種相互作用。表觀遺傳改變提供了一些最早的機(jī)會(huì)，使長期暴露的沉默或誘導(dǎo)基因表達(dá)，并可隨著時(shí)間積累，以應(yīng)對(duì)額外暴露。吸煙可誘導(dǎo)肺組織和血液甲基化，可能與異質(zhì)生物代謝等過程有關(guān)。COPD的甲基化研究很少，僅在小樣本人群中進(jìn)行，但表明了不同的生物學(xué)作用，包括炎癥和應(yīng)激反應(yīng)的改變。表觀遺傳機(jī)制也可部分解釋女性對(duì)煙草煙霧的易感性增加。例如，參與異型生物質(zhì)代謝的基因CYP1B1的甲基化與女性的肺功能和影像學(xué)肺氣腫相關(guān)，但與男性無關(guān)。重要的是，COPD不同甲基化位點(diǎn)與COPD相關(guān)GWASs位點(diǎn)附近富集，表明COPD基因表達(dá)的遺傳調(diào)控可能通過DNA甲基化發(fā)生。這些過程可部分解釋早年暴露導(dǎo)致晚年COPD風(fēng)險(xiǎn)的原因。

對(duì)轉(zhuǎn)錄組、代謝組和蛋白質(zhì)組進(jìn)行分析，有助于理解導(dǎo)致COPD的肺特異性或系統(tǒng)性生物學(xué)機(jī)制。使用基因表達(dá)定量性狀位點(diǎn)分析等方法，將這些數(shù)據(jù)與遺傳數(shù)據(jù)相結(jié)合，可以更好地了解特定基因變異如何影響COPD病理學(xué)。例如，肺功能相關(guān)基因變異調(diào)節(jié)的表達(dá)改變，在肺發(fā)育通路中富集。盡管還沒準(zhǔn)備好用于臨床實(shí)踐，但組學(xué)方法在解釋COPD病理生物學(xué)、確定遺傳變異，以及開發(fā)預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展或結(jié)局的生物標(biāo)志物方面有希望。

圖2：健康個(gè)體小氣道(A) 和COPD個(gè)體小氣道改變(B)

位于終末和遠(yuǎn)端呼吸性細(xì)支氣管水平的小氣道(<2mm)。A顯示健康的小氣道(<2mm)上皮，主要由纖毛細(xì)胞、棒狀細(xì)胞和基底細(xì)胞以及介于分化細(xì)胞類型之間的細(xì)胞組成。B展示了煙草煙霧和其他吸入暴露如何對(duì)上皮細(xì)胞進(jìn)行重構(gòu)，刺激基底細(xì)胞增殖和分化為鱗狀細(xì)胞和產(chǎn)生粘液的杯狀細(xì)胞。纖毛細(xì)胞和分泌細(xì)胞的比例在重構(gòu)過程中減少，剩余的纖毛細(xì)胞功能失調(diào)。在杯狀細(xì)胞增生和纖毛缺陷的情況下，粘液可能在氣道腔內(nèi)積聚，與吸煙誘導(dǎo)的免疫抑制平行，微生物失調(diào)和炎細(xì)胞滲透。由滲入的免疫細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白酶有助于細(xì)胞外基質(zhì)重塑，其中彈性蛋白減少，膠原組織紊亂。并未將所有的細(xì)胞外基質(zhì)成分都描繪出來。

五、病理改變：氣道上皮、免疫細(xì)胞和間質(zhì)

小氣道（<2 mm）是COPD發(fā)展的早期改變部位（圖2）。健康個(gè)體的小氣道上皮組成，為抵御病原體和其他吸入性損傷提供了最佳環(huán)境。小氣道上皮主要由分泌(club)細(xì)胞組成，其合成和分泌與小氣道上皮相關(guān)的產(chǎn)物，并有助于固有免疫應(yīng)答；纖毛細(xì)胞，有助于去除異物；基底細(xì)胞能夠自我更新，損傷后補(bǔ)充主要類型的上皮細(xì)胞。與上氣道上皮相比，小氣道上皮細(xì)胞中捕獲異物后產(chǎn)生粘液的杯狀細(xì)胞數(shù)量較少。肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和離子轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞在整個(gè)氣道中非常罕見，其功能僅部分了解。

吸入暴露導(dǎo)致氧化劑誘導(dǎo)的損傷，維持氣道上皮的基底細(xì)胞被重構(gòu)（圖2）。重構(gòu)可誘導(dǎo)小氣道上皮細(xì)胞向更接近近端氣道的方向轉(zhuǎn)變，近端氣道比小氣道上皮細(xì)胞更容易暴露于刺激物和微生物，從而更好地防御這些因素。吸煙誘導(dǎo)的表皮生長因子和兩性調(diào)節(jié)蛋白（即表皮生長因子受體的配體）上調(diào)，分別刺激基底細(xì)胞分化為鱗狀細(xì)胞和杯狀細(xì)胞。這種轉(zhuǎn)化導(dǎo)致分泌細(xì)胞和纖毛細(xì)胞丟失，以及鱗狀細(xì)胞和杯狀細(xì)胞化生。結(jié)果是一種新的小氣道上皮微環(huán)境，其中先天免疫防御、病理性粘液分泌改變和纖毛功能失調(diào)，導(dǎo)致COPD的發(fā)生和發(fā)展。大多數(shù)吸煙個(gè)體在無炎癥的情況下發(fā)生上皮重構(gòu)，表明它發(fā)生在COPD致病早期。然而，COPD的發(fā)展階段與小氣道病變惡化相關(guān)，包括粘液積聚、免疫細(xì)胞浸潤和氣道壁增厚。上皮重塑，結(jié)合免疫和重構(gòu)反應(yīng)，可能在這種進(jìn)行性反應(yīng)中達(dá)到頂點(diǎn)并促進(jìn)肺氣腫的發(fā)展。

基于參數(shù)響應(yīng)映射(PRM)的影像研究進(jìn)一步表明，小氣道疾病先于肺氣腫。PRM是一種基于立體像素的CT成像技術(shù)，它記錄吸氣和呼氣影像，以區(qū)分正常肺區(qū)域與功能性小氣道疾病(fsad)和肺氣腫(emph)。這些指標(biāo)被量化為正常肺與PRM檢測(cè)的fsad(PRM^fsad)和emph(PRM^emph)的相對(duì)體積。PRM^fsad與小氣道上皮病變有關(guān)，包括氣道增厚和功能喪夫。相反，PRM^emph與Hounsfield單位定義的肺氣腫密切相關(guān)，與肺氣腫病理改變有關(guān)，包括肺泡表面積和肺泡附著物減少。在COPD基因研究中，輕度COPD的疾病進(jìn)展以PRM^fsad增加為典型表現(xiàn)，而晚期疾病進(jìn)展則以PRM^emph增加為典型改變。

先天免疫防御改變是COPD發(fā)展和進(jìn)展的重要因素，與上皮細(xì)胞重構(gòu)有關(guān)。吸煙引起的小氣道上皮細(xì)胞變化，會(huì)影響上皮屏障功能和粘液纖毛清除，導(dǎo)致氣道微生物群落同源性降低（即生物失調(diào)）。吸煙可刺激氣道上皮特異性免疫抑制，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體失調(diào)和炎癥細(xì)胞浸潤。這種免疫抑制的機(jī)制是吸煙導(dǎo)致腔內(nèi)分泌IgA(SIgA)缺乏，這是由于sIgA通過上皮轉(zhuǎn)移到腔內(nèi)所必需的聚合免疫球蛋白受體丟失。腔內(nèi)SIgA缺乏可促進(jìn)細(xì)菌入侵、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集。

巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞是COPD發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要的先天免疫細(xì)胞，參與慢性炎癥和肺氣腫的發(fā)生發(fā)展。COPD病理性巨噬細(xì)胞濃度增加，部分是由于吸煙引起的氧化劑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡抵抗。盡管COPD相關(guān)的巨噬細(xì)胞壽命延長，但它對(duì)細(xì)菌和凋亡細(xì)胞的吞噬功能存在缺陷，導(dǎo)致更多的炎癥以減輕這種影響。這種缺陷可能是由巨噬細(xì)胞免疫代謝改變引起，包括線粒體功能障礙和代償性糖酵解減少。盡管中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、去整合素和金屬蛋白酶(ADAM)蛋白可能在較小程度上也參與了COPD的發(fā)病，但基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，特別是巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的MMP12，是與肺氣腫有關(guān)的主要蛋白；總體而言，先天性免疫細(xì)胞在COPD中的作用是復(fù)雜的，尚不完全清楚。

雖然酶誘導(dǎo)的組織降解是肺氣腫發(fā)展的中心，但小氣道上皮的重構(gòu)同時(shí)發(fā)生，導(dǎo)致氣道彈性蛋白缺乏，但紊亂的膠原蛋白非常豐富(圖2)。維持基底膜的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)是多種促纖維化信號(hào)、組織降解和血管生成的媒介，所有這些在COPD中都會(huì)改變，從而促進(jìn)呼吸道和血管重構(gòu)。改造后的ECM與免疫信號(hào)一起工作，以加強(qiáng)基于蛋白酶的ECM組件的破壞。隨著內(nèi)皮細(xì)胞死亡和支持肺結(jié)構(gòu)的微血管的喪失，當(dāng)這些發(fā)生的速度比維護(hù)和修復(fù)更快時(shí)，基于蛋白酶的組織被破壞，最終導(dǎo)致肺氣腫。

獲得性免疫反應(yīng)和微生物環(huán)境的改變是COPD的關(guān)鍵因素，但也是異質(zhì)性的。體液免疫反應(yīng)在以肺氣腫為主的重癥COPD中似乎特別重要，其中含有B細(xì)胞的淋巴濾泡是其主要特征。細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，可能對(duì)COPD有不同的促進(jìn)作用，將炎癥導(dǎo)向四種主要極化反應(yīng)之一：類型1(T1；干擾素驅(qū)動(dòng)，通常被認(rèn)為是對(duì)病毒的反應(yīng))；類型2(T2；IL-4、IL-5和IL-13驅(qū)動(dòng)，對(duì)蠕蟲或過敏原的反應(yīng))；類型17(T17；IL-17和IL-22驅(qū)動(dòng)，對(duì)細(xì)胞外細(xì)菌的反應(yīng))；以及T調(diào)節(jié)(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，抗炎)。與肺氣腫、中性粒細(xì)胞炎癥和吸入皮質(zhì)類固醇(ICS)無反應(yīng)相關(guān)，T17驅(qū)動(dòng)的呼吸道炎癥標(biāo)志物增加。T2相關(guān)性炎癥可能是未明確定義的哮喘-COPD重疊綜合征生物學(xué)基礎(chǔ)的主要組成部分。肺部微生物群落的改變，可能會(huì)導(dǎo)致宿主炎癥的某些異質(zhì)性。

T2炎癥的基因組標(biāo)志，與嗜酸性粒細(xì)胞(T2的主要效應(yīng)細(xì)胞之一)增加和更好的ICS反應(yīng)有關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，是全球慢性阻塞性肺疾病倡議(GOLD)指南中增加的第一個(gè)血液生物標(biāo)記物。有證據(jù)表明，它有助于確定有癥狀的患者ICS的作用。然而在COPD試驗(yàn)中，抗IL-5生物制品沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，單純治療COPD患者的嗜酸性炎癥的療效較低，可能是由于重疊的炎癥改變或不可逆轉(zhuǎn)的肺損傷。老化的肺也可能更難治療，因?yàn)橄嗷ジ?jìng)爭(zhēng)的病理變化，如干細(xì)胞耗竭(導(dǎo)致再生能力降低)和炎癥(如促炎狀態(tài)所示)。

六、急性加重的病理生理學(xué)和表型

COPD常會(huì)急性惡化（即急性加重期）。在社區(qū)環(huán)境中，全身皮質(zhì)類固醇和抗生素治療的急性發(fā)作被歸類為中度，在醫(yī)院環(huán)境中被歸類為重度；然而許多未報(bào)告的急性發(fā)作一直未得到治療。加重與實(shí)質(zhì)性損害相關(guān)，包括嚴(yán)重和復(fù)發(fā)事件后發(fā)病率和死亡率加速。

通常，急性發(fā)作期間的免疫生理學(xué)反應(yīng)，包括用力呼氣容積減少（FEV₁）、氣道中性粒細(xì)胞增多和外周血白細(xì)胞增多。主要是由于微生物病原體。約50%的重度急性發(fā)作和25%的中度急性發(fā)作可發(fā)現(xiàn)病毒，并且細(xì)菌常與其他病原體共同培養(yǎng)才被發(fā)現(xiàn)；然而微生物原因可能被低估了。

急性加重存在異質(zhì)性。任何臨床、生理、放射或生物標(biāo)志物，都不能預(yù)測(cè)病情惡化的發(fā)生。直到2010年初，COPD急性加重的異質(zhì)性被分為感染性或非感染性。Bafadhel及其同事檢查了中度急性加重的氣道和全身炎癥反應(yīng)，確定了四個(gè)急性加重亞型，也稱為急性加重內(nèi)分型，即（1）高濃度的氣道TNF和IL-1β（促炎性急性加重內(nèi)分型）有關(guān)；（2）氣道高濃度CXCL10（IP-10）和CXCL11（IP-9；T1炎癥加重內(nèi)分型）；（3）氣道高濃度CCL17和IL-5（T2炎癥加重內(nèi)分型）和(4)低濃度的氣道炎癥生物標(biāo)志物（輕型炎癥加重內(nèi)分型）。前三種內(nèi)分型分別與細(xì)菌、病毒和嗜酸性炎癥相關(guān)。微生物群落特征分析，確定了與每種內(nèi)分型相關(guān)的微生物群落差異，進(jìn)一步揭示了感染和先天免疫細(xì)胞的相互作用。使用血嗜酸性粒細(xì)胞指導(dǎo)全身性皮質(zhì)類固醇治療急性加重的臨床試驗(yàn)（基于內(nèi)分型）雖有前景，但需要驗(yàn)證。

目前，急性發(fā)作時(shí)的治療選擇很少，40多年來幾乎沒有變化。預(yù)測(cè)誰最有可能惡化也很困難。治療指南建議對(duì)一年內(nèi)發(fā)生兩次或兩次以上急性發(fā)作的患者，或需要住院的患者加強(qiáng)預(yù)防性管理。發(fā)現(xiàn)生物急性加重的內(nèi)分型，并加深對(duì)炎癥和微生物組之間復(fù)雜相互作用的理解，可導(dǎo)致針對(duì)生物途徑的新型急性加重治療和急性加重預(yù)防。診斷和治療部分分別討論了針對(duì)急性發(fā)作的治療方案。

七、影像學(xué)對(duì)了解COPD表型和進(jìn)展的貢獻(xiàn)

自從20世紀(jì)中葉，對(duì)早期COPD開始X線掃描以來，影像學(xué)的進(jìn)步對(duì)理解COPD的病理生理學(xué)做出了巨大貢獻(xiàn)。CT和MRI等成像方法可用于研究體內(nèi)結(jié)構(gòu)-功能的相關(guān)性，并成為個(gè)體化COPD管理的潛在工具。

體內(nèi)成像能顯示COPD患者的氣道和內(nèi)腔異常程度。這些觀察結(jié)果支持了長期以來的推測(cè)，即COPD是一種異質(zhì)性綜合征，存在不同的病因、預(yù)后和治療（即內(nèi)分型）情況。事實(shí)上，與COPD相關(guān)肺實(shí)質(zhì)和氣道異常影像，與遺傳位點(diǎn)、環(huán)境暴露和臨床表現(xiàn)（如急性加重）有明顯關(guān)聯(lián)。

對(duì)手術(shù)分離的肺進(jìn)行多分辨率成像顯示，COPD患者的終末細(xì)支氣管數(shù)比對(duì)照組少70%。此外，COPD患者肺內(nèi)沒有明顯擴(kuò)大的區(qū)域，其遠(yuǎn)端終末細(xì)支氣管數(shù)減少和氣道橫斷面積減少，這表明在疾病早期氣道就可能發(fā)生喪失了。類似的成像技術(shù)應(yīng)用于非吸煙者肺部，揭示了年齡增加與成年后終末細(xì)支氣管數(shù)減少之間的關(guān)聯(lián)。這種關(guān)聯(lián)與年齡相關(guān)的肺功能下降有關(guān)，支持了COPD能夠加速衰老的假說。功能影像學(xué)的進(jìn)展，如PRM，提供了基于圖像的小氣道功能障礙生物標(biāo)志物，便于體內(nèi)檢測(cè)，為早期發(fā)現(xiàn)小氣道病變和治療開辟了道路。

普通人群的影像學(xué)，揭示了煙草煙霧之外的危險(xiǎn)因素。氣道發(fā)育異常，指氣道樹內(nèi)徑與肺大小不匹配，最初是從健康成人最大呼氣氣流的變化中推斷出來的，并推測(cè)與阻塞性肺疾病的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。已多次證明，氣道發(fā)育異常相關(guān)的氣道樹內(nèi)徑小于預(yù)計(jì)值，是COPD的主要危險(xiǎn)因素，與吸煙和其他危險(xiǎn)因素(如二手煙和空氣污染物)處于同一水平。此外，未經(jīng)肺功能評(píng)估的COPD重度吸煙者，氣道樹內(nèi)徑比預(yù)期的更大，這表明氣道發(fā)育異常有助于解釋吸煙者COPD易感性的異質(zhì)性。了解氣道發(fā)育異常的生物學(xué)基礎(chǔ)，可以早期生活干預(yù)，益于整個(gè)生命周期的肺健康。在以下情況下，肺結(jié)構(gòu)成像也可以作為中間衡量標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)查規(guī)模小到中等常見暴露因素的潛在作用，這些暴露可能具有較大的風(fēng)險(xiǎn)。使用這種方法，戶外臭氧、氮氧化物和<2.5μm的高濃度顆粒物，均與肺氣腫加速進(jìn)展相關(guān)，且與連續(xù)隨訪18年的CT肺密度定量有關(guān)。這些觀察結(jié)果有助于為與空氣污染和呼吸健康有關(guān)的政策決策提供依據(jù)。

影像檢查也提高了對(duì)COPD合并癥的認(rèn)識(shí)。心血管疾病是一種常見的COPD合并癥，會(huì)影響預(yù)后。活體影像顯示，即使在COPD早期階段，肺灌注減少、血管收縮增加以及大血管和心臟結(jié)構(gòu)的改變也是明顯的。正在進(jìn)行的研究，可能會(huì)確定這些心血管異常對(duì)功能損害的促進(jìn)作用，以及治療靶向的可能性。

在治療方面，影像作為一種選擇患者的工具，作用正在擴(kuò)大。例如CT評(píng)估上葉顯性肺氣腫，與肺減容手術(shù)的生存獲益有關(guān)，與其他指標(biāo)一起，用于選擇目標(biāo)群體。支氣管鏡下肺減容術(shù)法已經(jīng)發(fā)展，其成功在一定程度上依賴于肺葉之間沒有側(cè)支通氣，助于目標(biāo)肺葉的不張。評(píng)估支氣管鏡下肺減容術(shù)的臨床試驗(yàn)，已將影像用于患者選擇(即識(shí)別目標(biāo)肺組織和評(píng)估裂隙完整性作為側(cè)支通氣的指標(biāo))和中間結(jié)局評(píng)估指標(biāo)(即評(píng)估目標(biāo)肺葉不張)?；谟跋竦闹衅诮Y(jié)局評(píng)估，也應(yīng)用于α1-抗胰蛋白酶缺乏癥的治療。有臨床試驗(yàn)依賴于CT評(píng)估的肺密度作為主要結(jié)果，表明α1-抗胰蛋白酶在24個(gè)月內(nèi)減緩了肺氣腫的進(jìn)展。

八、診斷和治療

8.1篩查和診斷

肺活量篩查盡管不是普遍推薦的方法，但適于有特殊癥狀（如進(jìn)行性呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰、復(fù)發(fā)性肺炎或呼吸道感染）或危險(xiǎn)因素（如存在相關(guān)暴露、遺傳和家族史、早產(chǎn)史或低出生體重）的個(gè)體。篩查問卷法，用以確定需要肺活量測(cè)定的個(gè)體，正在初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行更廣泛的測(cè)試。COPD診斷基于存在風(fēng)險(xiǎn)因素、癥狀和肺活量測(cè)定顯示持續(xù)氣流受限。GOLD建議支氣管舒張?jiān)囼?yàn)FEV₁/FVC（第1秒用力呼氣量/用力肺活量）小于70%，可診斷為氣流受限。

8.2COPD非藥物干預(yù)

COPD的非藥物治療，是治療的一個(gè)重要部分。預(yù)防策略包括接種疫苗、戒煙和避免暴露于有害的危險(xiǎn)因素。肺康復(fù)是針對(duì)特定患者的關(guān)鍵性策略。氧療和無創(chuàng)通氣是廣泛使用的輔助方法。肺減容手術(shù)很少使用，然而，經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)是比肺減容手術(shù)創(chuàng)傷更小的替代方法。

肺康復(fù)對(duì)病情加重以及運(yùn)動(dòng)受限的患者尤為有效，而由于缺乏相關(guān)方案及能力受限，肺康復(fù)實(shí)施存在困難。在COVID-19大流行的背景下，肺康復(fù)在遠(yuǎn)程醫(yī)療相關(guān)研究中已經(jīng)顯示出前景。然而，在廣泛實(shí)施之前，仍然需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

長期以來，氧療一直作為COPD伴重度靜息性低氧血癥（氧飽和度[SpO₂]≤88%）患者的治療方法。2016年的長期氧療試驗(yàn)（LOTT）表明，在中度靜息性低氧血癥（SpO₂89-93%）和中度勞累性低氧血癥（SpO₂81-89%）患者中，氧療與死亡率、住院率和病情加重?zé)o相關(guān)性。因此，氧療對(duì)于此類患者的重要性可能低于重度靜息低氧血癥。美國胸科協(xié)會(huì)（ATS）臨床實(shí)踐指南指出，不建議對(duì)中度靜息性低氧血癥患者開始氧療，但證據(jù)質(zhì)量較低。

在COPD急性加重患者中，無創(chuàng)通氣可降低插管風(fēng)險(xiǎn)、縮短住院時(shí)長和降低死亡率。發(fā)生急性呼吸衰竭的慢阻肺患者，無絕對(duì)禁忌證時(shí)，無創(chuàng)機(jī)械通氣是首選的呼吸支持方式。然而，關(guān)于無創(chuàng)通氣治療COPD重度靜息性高碳酸血癥的臨床試驗(yàn)結(jié)果不一致。一些研究顯示，尤其是在靜息性高碳酸血癥和過去2-4周內(nèi)因呼吸衰竭而入院的患者中，應(yīng)用無創(chuàng)通氣可降低死亡率和再入院率。而其他研究未顯示出明顯獲益。此外，不同研究通氣策略的差異影響了研究結(jié)論。在有家庭護(hù)理輔助的患者亞組中，長期無創(chuàng)通氣治療可能有益。

經(jīng)支氣管鏡肺減容術(shù)，可能適用于經(jīng)過高度篩選的患者亞組，但其益處主要限于運(yùn)動(dòng)能力和癥狀的改善。由于支氣管鏡手術(shù)的有創(chuàng)性，并且常常引發(fā)不良事件（如氣胸），正確識(shí)別合適群體至關(guān)重要?？紤]因素包括是否存在呼氣受阻，肺康復(fù)后持續(xù)運(yùn)動(dòng)受限，戒煙，肺氣腫的異質(zhì)性，以及治療區(qū)域的側(cè)支通氣情況。最后，對(duì)于疾病負(fù)擔(dān)沉重且生活質(zhì)量低下的患者，盡管接受了治療，仍要考慮姑息治療和癥狀管理。

8.3COPD的藥物治療

自2011年以來，GOLD一直使用基于癥狀和病情惡化的分類系統(tǒng)，使用字母A、B、C和D，強(qiáng)調(diào)癥狀評(píng)分和惡化風(fēng)險(xiǎn)，以確定長期藥物治療。自2019年以來，針對(duì)加重或呼吸困難的后續(xù)治療，一直與初始治療分開考慮(圖3)。盡管這兩條途徑有很大重疊，但我們將分開描述，以更好地與GOLD建議保持一致。針對(duì)呼吸困難的途徑，優(yōu)先考慮長效支氣管擴(kuò)張劑，而不強(qiáng)調(diào)ICS。根據(jù)不斷發(fā)表的文獻(xiàn)，針對(duì)急性加重途徑，建議經(jīng)常發(fā)生惡化并且血液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300個(gè)/μL的個(gè)體開始ICS(如果近期病情加重而導(dǎo)致治療升級(jí)，則＞100個(gè)/μL)。嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)指導(dǎo)管理的時(shí)間和頻率尚不清楚。盡管COPD患者的血嗜酸性粒細(xì)胞測(cè)量，可以隨著時(shí)間推移相對(duì)穩(wěn)定，但研究表明，絕對(duì)計(jì)數(shù)越高，變異性越大。最后，需要后續(xù)研究指導(dǎo)血液嗜酸性粒細(xì)胞靶向治療，并確定能否開發(fā)出更準(zhǔn)確地反映肺部嗜酸性炎癥的生物標(biāo)記物。

對(duì)于病情惡化風(fēng)險(xiǎn)較低或副作用風(fēng)險(xiǎn)較高(如肺炎)的患者，可考慮停用ICS，但對(duì)于應(yīng)用ICS但嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)升高者，應(yīng)避免停用。最近試驗(yàn)研究了中重度COPD患者的所謂三聯(lián)療法，即將ICS、長效β₂激動(dòng)劑(LABA)和長效M受體拮抗劑(LAMA)合并為一個(gè)吸入裝置，與ICS+LABA或LABA+LAMA療法進(jìn)行比較。這些研究在很大程度上支持GOLD的預(yù)防性管理方法。三聯(lián)療法與減少病情惡化有關(guān)，特別是在嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的患者中，二次分析顯示死亡率小幅獲益。三聯(lián)療法可能會(huì)防止病情惡化，即使是在嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較低的患者，但還需要進(jìn)一步研究。

COPD的其他新興藥物療法，比如霧化LAMAs，是一種新型給藥方法，是COPD長效治療的主要藥物，霧化裝置對(duì)吸氣峰值流量低的人可能有用，這些人通過某些吸入器用藥的效率可能較低。然而，峰值吸氣量指導(dǎo)的治療選擇是否會(huì)影響藥量交付，從而改善臨床結(jié)局，目前尚不清楚。

GOLD指南還建議篩查和治療其他原因的呼吸困難。COPD患者中合并癥的患病率較高，包括心血管疾病、抑郁和焦慮。這些合并癥與更嚴(yán)重的癥狀和惡化相關(guān)。

圖3：COPD的治療途徑

治療途徑基于主要特征、呼吸困難或惡化，包括相關(guān)的可治療特征。右欄列出了對(duì)所有COPD患者都很重要的其他注意事項(xiàng)。COPD=慢性阻塞性肺疾病。FEV₁=1秒用力呼氣量。ICS=吸入皮質(zhì)類固醇。LABA=長效β?受體激動(dòng)劑。LAMA=長效抗膽堿能藥物。LVR=肺減容。*在易加重的COPD中，LAMA是首選的初始治療方法，而不是LABA。如果存在嚴(yán)重的呼吸困難，?LAMA+LABA療法可以作為呼吸困難和惡化途徑的初始治療。

8.4 急性加重期的治療

主要針對(duì)過去一年中至少有兩次病情加重（或至少入院一次）的COPD患者，采用藥物治療，以預(yù)防急性加重。除吸入支氣管擴(kuò)張劑和ICS外，有用的方法還包括阿奇霉素和羅氟司特（圖3）。研究顯示，阿奇霉素與急性加重減少和生活質(zhì)量改善有關(guān)；亞組分析顯示，既往吸煙人群中的效果更好。羅氟司特可以減少有慢性支氣管炎癥狀和頻繁急性加重患者的急性加重次數(shù)。一項(xiàng)關(guān)于維生素D的薈萃分析建議，對(duì)因COPD急性加重入院的患者評(píng)估維生素D狀況（如果缺乏則進(jìn)行補(bǔ)充）。

非藥物治療策略，包括自我管理和肺康復(fù)，可預(yù)防COPD急性加重。自我管理方案已有數(shù)十年應(yīng)用歷史，常與肺康復(fù)聯(lián)合使用。針對(duì)疾病的特殊宣教干預(yù)措施，包括自我能力培訓(xùn)和更廣泛改善結(jié)局的宣教方案，是否會(huì)增加證據(jù)質(zhì)量仍不清楚。

8.5 姑息治療

COPD的姑息治療策略，包括以控制癥狀為目標(biāo)的治療，既包括臨終關(guān)懷，也包括針對(duì)所有COPD患者的常規(guī)治療。在COPD患者中，臨終姑息措施可能未得到充分應(yīng)用，因?yàn)樵诖_定死亡風(fēng)險(xiǎn)方面存在挑戰(zhàn)。毫無疑問，即使那些不被認(rèn)為是生命末期的患者，也接受了針對(duì)衰弱癥狀的對(duì)癥治療，如呼吸困難。一些有前景的策略包括使用阿片類藥物、呼吸機(jī)和氧氣。

九、新型冠狀病毒和COVID-19大流行對(duì)COPD的影響

COVID-19大流行病對(duì)COPD患者有直接和間接影響，文獻(xiàn)也在不斷更新。盡管新型冠狀病毒感染者中COPD的估計(jì)患病率各不相同，除少數(shù)例外，研究顯示COVID-19在COPD患者中的不良反應(yīng)增加。包括更頻繁的住院治療、入院治療、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、機(jī)械通氣需求、心血管事件以及比非COVID-19患者更高的死亡率。這些嚴(yán)重不良事件的機(jī)制尚不清楚。一種可能與新型冠狀病毒結(jié)合的ACE-2受體有關(guān)，已證實(shí)COPD患者小氣道中該受體增加。COPD炎癥風(fēng)險(xiǎn)也更高，這是一種與年齡增長相關(guān)功能障礙的促炎狀態(tài)，，它可能提供比健康個(gè)體更容易發(fā)生嚴(yán)重COVID-19的肺環(huán)境。

與其他呼吸道病毒不同，研究并未表明新型冠狀病毒是COPD惡化的主要原因。最近對(duì)13項(xiàng)研究進(jìn)行的薈萃分析顯示，在大流行病期間，因COPD急性加重而入院的患者比例下降了約50%。這些數(shù)字沒有隨著時(shí)間推移而回升至歷史水平，而心肌梗死數(shù)字已升至歷史水平。這一下降的可能機(jī)制，包括因社會(huì)距離增加和呼吸道預(yù)防措施加強(qiáng)(例如戴口罩)，呼吸道病毒（通常使病情急性惡化）暴露機(jī)會(huì)減少；或應(yīng)用ICS治療。相反，與大流行前相比，大流行期間COPD患者的自我報(bào)告癥狀更糟，身體素質(zhì)更差。

COVID-19對(duì)COPD患者也有間接影響，這些患者被確定為COVID-19的高危人群，該人群中存在社會(huì)隔離、焦慮和抑郁增加的問題，其中焦慮和抑郁已經(jīng)很常見，且與不良結(jié)局相關(guān)。其他后果，包括獲得面對(duì)面護(hù)理的機(jī)會(huì)減少。盡管存在負(fù)面影響，但新冠肺炎大流行已促使數(shù)字健康和創(chuàng)新迅速采用，使虛擬康復(fù)等方案成為可能，這可能最終改善COPD的整體管理。

十、未來方向和結(jié)論

盡管吸煙是COPD最大的危險(xiǎn)因素，但越來越多的人意識(shí)到，遺傳學(xué)、早年危險(xiǎn)因素和生命過程中的暴露因素，在COPD發(fā)病機(jī)制中的重要作用。因此，在早期階段識(shí)別COPD的重要性得到了更多認(rèn)可，目的是預(yù)防疾病和進(jìn)展。同時(shí)，與許多慢性病一樣，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法有望找到并針對(duì)符合特定治療的COPD特征。未來的研究需要在現(xiàn)有治療和預(yù)防方法的背景下，更好地了解COPD的早期治療和精準(zhǔn)治療。