2018年11月27日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)larotrectinib（拉羅替尼）上市，用于治療NTRK基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的成人和兒童患者。

55例患者共17種不同類型NTRK 融合的惡性腫瘤。結(jié)果顯示：客觀緩解率（ORR） 為 75%（獨(dú)立評審）和 80%（醫(yī)生評審）。

今年4月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)larotrectinib（拉羅替尼）上市，用于治療經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為NTRK基因融合且無已知獲得性耐藥突變，局部晚期、轉(zhuǎn)移性或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，沒有令人滿意替代治療方案或既往治療失敗的泛實體瘤成人和兒童患者。

2019年8月15日，F(xiàn)DA宣布批準(zhǔn)entrectinib（恩曲替尼）上市，用于治療NTRK基因融合陽性的晚期復(fù)發(fā)實體瘤成人和兒童患者。

54名NTRK基因突變的癌癥病人，涉及的癌癥種類包括肉瘤、乳腺癌、腸癌等，其中22%的患者出現(xiàn)了癌癥腦轉(zhuǎn)移。對于NTRK基因突變患者：54位患者中，有31位患者腫瘤明顯縮小，客觀有效率57%，其中42位沒有腦轉(zhuǎn)移的患者有效率59.5%，12位有腦轉(zhuǎn)移的患者有效率50%。

今年7月，Entrectinib（恩曲替尼）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準(zhǔn)，適用于經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為攜帶NTRK融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變，患有局部晚期、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，以及無滿意替代治療或既往治療失敗的成人和12歲及以上兒童實體瘤患者。

共識1：所有晚期成人實體瘤和兒童實體瘤患者均建議進(jìn)行NTRK融合基因檢測，并且根據(jù)不同癌種的特性采取不同的檢測策略。（推薦等級：強(qiáng)烈推薦）

共識2：晚期成人實體瘤和兒童實體瘤患者應(yīng)該在標(biāo)準(zhǔn)治療前或者治療期間考慮進(jìn)行NTRK融合基因檢測；NTRK基因融合發(fā)生率高的局部晚期腫瘤患者應(yīng)在新輔助治療前進(jìn)行檢測。（推薦等級：強(qiáng)烈推薦）

共識3：使用覆蓋NTRK基因內(nèi)含子區(qū)域的NGS DNA panel或者全外顯子組檢測作為NTRK融合基因檢測的首要手段，NGS RNA panel或者轉(zhuǎn)錄組作為NTRK融合基因檢測的重要補(bǔ)充手段。NGS RNA panel比 DNA NGS panel具有更高的靈敏性，尤其在IHC呈陽性，DNA NGS panel檢測陰性的情況下建議RNA NGS panel確認(rèn)。在條件允許的情況下推薦同時提取FFPE切片的DNA和RNA，以達(dá)到并行開展DNA和RNA 測序的目的。（推薦等級：強(qiáng)烈推薦）

共識4：ETV6-NTRK3 FISH檢測可以作為NTRK融合基因發(fā)生率高的腫瘤的確診手段，其他類型實體瘤則不建議。檢測陽性患者建議進(jìn)一步通過NGS檢測確認(rèn)相關(guān)結(jié)構(gòu)變異事件是否具有生物學(xué)功能。（推薦等級：推薦）

共識5：RT-PCR檢測可以作為NTRK融合基因發(fā)生率高的腫瘤和在已知伴侶基因的情況下的確診手段，如：ETV6-NTRK3的NTRK融合基因。其他類型實體瘤則不合適。同時建議使用NGS檢測手段作為RT-PCR陰性患者的補(bǔ)充檢測手段。（推薦等級：推薦）

共識6：pan-TRK IHC可以作為NTRK融合基因發(fā)生率較低、NTRK基因不表達(dá)且常規(guī)條件下不推薦NGS DNA panel方法的癌種初篩方法。也可以作為NGS檢測手段的復(fù)核手段。（推薦等級：推薦）

共識7：按照NTRK 基因融合事件發(fā)生率、TRK蛋白生理性表達(dá)和NGS檢測普及度，建議以30%普及度作為區(qū)分普及度高低的標(biāo)準(zhǔn)，分為三類腫瘤并進(jìn)行NTRK融合基因檢測。（推薦等級：推薦）

共識8：建議各醫(yī)院病理科建立起NTRK檢測的標(biāo)準(zhǔn)流程表，聯(lián)盟定期發(fā)布各癌種NGS檢測臨床意義重要性分級建議，在腫瘤精準(zhǔn)診療快速發(fā)展的過程中以NTRK融合基因檢測為標(biāo)志，積極促進(jìn)各級醫(yī)院精準(zhǔn)診療的發(fā)展。（推薦等級：推薦）

共識9：各類檢測應(yīng)該在具有醫(yī)學(xué)檢驗資質(zhì)的實驗室中進(jìn)行，建議選擇通過如ISO15189、CAP、CLIA等權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)證的實驗室。實驗室需要按規(guī)范開展NTRK室間質(zhì)控與室內(nèi)質(zhì)控。（推薦等級：強(qiáng)烈推薦）

共識10：通過病理質(zhì)控的FFPE腫瘤組織方可用于NTRK 融合基因檢測。在腫瘤組織獲取困難或FFPE樣本中腫瘤細(xì)胞含量不足的情況下，晚期腫瘤患者可選擇采集外周血進(jìn)行基于ctDNA的檢測；一般來說新鮮樣本是RNA檢測最佳材料，如可以獲取且確保取材含有足夠腫瘤組織/細(xì)胞的新鮮樣本，也可以用于DNA+RNA檢測，但因取材經(jīng)驗不足，可能存在取樣組織中腫瘤細(xì)胞含量不足的風(fēng)險；推薦活檢組織在10%福爾馬林中浸泡6-12小時，手術(shù)組織浸泡24-48小時。選擇FFPE樣本做DNA和RNA NGS檢測時，盡量選擇最近時間段的樣本，原則不應(yīng)超過兩年。選取的切片中需要有一定比例的腫瘤細(xì)胞，以滿足不同檢測平臺的檢測要求。一般做IHC或者FISH時，至少需要50個腫瘤細(xì)胞；RT-PCR需要至少5%的腫瘤細(xì)胞；NGS檢測建議樣本的腫瘤細(xì)胞含量至少在20%以上。

如果切片中腫瘤細(xì)胞含量太少，可以考慮顯微切割等方式進(jìn)行腫瘤組織的富集。切取不同患者腫瘤樣本時應(yīng)有效清理或者更換刀片和攤片池水，避免蠟片交叉污染。

包含NTRK 融合基因的NGS DNA檢測產(chǎn)品必須注明融合基因探針覆蓋區(qū)域（包括內(nèi)含子），為盡量避免假陰性，建議選擇覆蓋區(qū)域比較完整或者同時含有NGS RNA檢測的產(chǎn)品。（推薦等級：強(qiáng)烈推薦）

共識11：檢測報告除了常規(guī)基本信息與質(zhì)控信息外，應(yīng)該包括樣本腫瘤細(xì)胞含量的比例、是否經(jīng)過顯微切割富集腫瘤組織及細(xì)胞、提取的DNA濃度和純度等指標(biāo)。NGS檢測報告融合陽性需要包含斷點(diǎn)染色體位置信息、酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域包含情況和是否框內(nèi)轉(zhuǎn)錄等信息。NGS報告中符合酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域包含和非閱讀框改變才可考慮報NTRK 融合基因，不滿足的情況下需要報NTRK基因重排。（推薦等級：強(qiáng)烈推薦）

共識12：不同檢測方法之間結(jié)果不一致、新發(fā)現(xiàn)融合伴侶或者融合基因結(jié)構(gòu)、復(fù)雜融合事件、未能清晰判斷是否為框內(nèi)轉(zhuǎn)錄、未能清晰是否包含完整酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域或者多個驅(qū)動基因陽性等其他臨床醫(yī)生有疑問的情況下，建議通過MTB（分子腫瘤專家委員會）討論后決定下一步治療方案。（推薦等級：強(qiáng)烈推薦）

共識13：建議NTRK融合基因的實體瘤患者臨床使用拉羅替尼、恩曲替尼等TRK抑制劑或者參加相關(guān)TRK抑制劑臨床試驗。NTRK融合基因耐藥患者推薦使用NGS檢測發(fā)現(xiàn)耐藥突變，以便于判斷是否適合參加二代TRK抑制劑治療或者臨床試驗。（推薦等級：強(qiáng)烈推薦）