8月25日，我國(guó)首部《中國(guó)實(shí)體瘤NTRK融合基因臨床診療專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱“共識(shí)”）正式發(fā)布。由長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組（ECLUNG）專家委員會(huì)青委會(huì)秘書長(zhǎng)許春偉教授、ECLUNG專家委員會(huì)青委會(huì)副秘書長(zhǎng)王文嫻教授、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青年專家委員會(huì)主任委員張小田教授、CSCO黑色素瘤專家委員會(huì)副主任委員斯璐教授、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）腫瘤標(biāo)志物專委會(huì)副秘書長(zhǎng)陸元志教授等腫瘤領(lǐng)域頂級(jí)專家共同發(fā)起，許春偉教授、斯璐教授、王文嫻教授執(zhí)筆，皚醫(yī)科技、拜耳公司、至本醫(yī)療共同參與完成。

李子明教授

ECLUNG專家委員會(huì)青委會(huì)主席

上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院腫瘤科副主任

“各種檢測(cè)方法各有優(yōu)劣，如何有效篩選出適合接受TRK抑制劑治療的患者是臨床上的一大挑戰(zhàn)，需要合理的為患者推薦檢測(cè)方式并控制檢測(cè)質(zhì)量。此次共識(shí)的制定，充分體現(xiàn)了以患者為中心的臨床實(shí)踐，規(guī)范了NTRK 融合基因相關(guān)的診療過程，實(shí)現(xiàn)了TRK抑制劑的落地應(yīng)用，強(qiáng)調(diào)了規(guī)范分子檢測(cè)的重要意義?！?/p>

許春偉教授

ECLUNG專家委員會(huì)青委會(huì)秘書長(zhǎng)

“隨著個(gè)體化精準(zhǔn)診療時(shí)代的到來，基于分子生物標(biāo)記物的腫瘤精準(zhǔn)診療理念已在多個(gè)瘤種中推廣實(shí)行。精準(zhǔn)診療的發(fā)展打破了瘤種對(duì)治療方案的限制，使得具有相同驅(qū)動(dòng)基因的不同瘤種患者可接受相同靶向治療方案，實(shí)現(xiàn)以靶點(diǎn)為導(dǎo)向的“異病同治”。其中，NTRK 融合基因在對(duì)眾多瘤種的“異病同治”探索中大放異彩，也是迄今為止FDA批準(zhǔn)的唯一一個(gè)泛實(shí)體瘤靶向藥物靶點(diǎn)。隨著首個(gè)TRK抑制劑拉羅替尼在中國(guó)獲批上市，國(guó)內(nèi)TRK抑制劑臨床試驗(yàn)風(fēng)起云涌，長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組陸續(xù)開展了恩曲替尼，TPX-0005，SIM1803-1A，F(xiàn)CN-011，TQB3558等TRK抑制劑臨床試驗(yàn)，為規(guī)范NTRK 融合基因檢測(cè)以及滿足臨床端診療需求，因此亟需出臺(tái)NTRK 融合基因診療專家共識(shí)，本共識(shí)發(fā)布將彌補(bǔ)國(guó)內(nèi)NTRK 融合基因共識(shí)的空白，作為我國(guó)首部泛實(shí)體瘤靶向藥物靶點(diǎn)臨床診療專家共識(shí)意義重大，影響深遠(yuǎn)。”

王謙教授

ECLUNG專家委員會(huì)青委會(huì)副秘書長(zhǎng)

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院江蘇省中醫(yī)院呼吸與危重癥

醫(yī)學(xué)科副主任

“國(guó)家藥監(jiān)管理層面新政策的不斷出臺(tái)和資本市場(chǎng)的多元化趨勢(shì)為創(chuàng)新藥的發(fā)展提供了良好的生態(tài)環(huán)境，醫(yī)、藥、研、企的密切合作共同促進(jìn)了中國(guó)臨床試驗(yàn)的飛速前進(jìn)，奠定了中國(guó)實(shí)現(xiàn)全球同步研發(fā)、注冊(cè)與審評(píng)的基礎(chǔ)，這些推動(dòng)了新藥研發(fā)大國(guó)的崛起，促進(jìn)了國(guó)外學(xué)者和創(chuàng)業(yè)者的回歸，帶動(dòng)了中國(guó)研究者創(chuàng)新意識(shí)的加強(qiáng)，為中國(guó)特色臨床試驗(yàn)的發(fā)展注入活力和驅(qū)動(dòng)力?！?/p>

張仕蓉教授

ECLUNG專家委員會(huì)青委會(huì)

分子診斷平臺(tái)負(fù)責(zé)人

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市

第一人民醫(yī)院分子病理中心主任

”中國(guó)分子病理診斷在近十年間發(fā)展迅速，目前國(guó)內(nèi)分子病理指南已經(jīng)囊括近十一二個(gè)驅(qū)動(dòng)基因，主要?dú)w功于分子生物學(xué)的快速發(fā)展和靶向藥物的上市，以及基因檢測(cè)的普及性。中國(guó)分子病理和國(guó)外差別就是多基因檢測(cè)平臺(tái)差異，因此走適合中國(guó)國(guó)情和特色的多基因檢測(cè)平臺(tái)尤為重要，可以從最根本上是滿足臨床的需求，在長(zhǎng)三角肺癌協(xié)作組的平臺(tái)下，布局高端分子檢測(cè)技術(shù)和項(xiàng)目能夠從協(xié)作組向基層協(xié)作組推廣應(yīng)用實(shí)現(xiàn)分子病理診斷同質(zhì)化需求。”

陸元志教授

CACA腫瘤標(biāo)志物專委會(huì)副秘書長(zhǎng)

“腫瘤精準(zhǔn)診療的核心是識(shí)別腫瘤的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)變異基因和正確判讀藥物靶點(diǎn)。以NGS為主要技術(shù)平臺(tái)的腫瘤基因檢測(cè)涉及復(fù)雜的檢測(cè)步驟與流程質(zhì)控，而規(guī)范化檢測(cè)及結(jié)果解讀是確保檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)化為可行臨床方案的重要基礎(chǔ)。NTRK 融合基因在泛實(shí)體瘤中（癌與肉瘤）存在不同頻率的變異，但如何更好地識(shí)別NTRK 融合基因目前尚未有較為統(tǒng)一的規(guī)范。在全國(guó)多位一線臨床、病理與分子診斷等領(lǐng)域?qū)＜业墓餐ο?，?jīng)過一年多的反復(fù)討論、撰寫與修改，最后形成了NTRK 融合基因檢測(cè)與臨床應(yīng)用的專家共識(shí)，內(nèi)容涵蓋了檢測(cè)時(shí)機(jī)、檢測(cè)方法、檢測(cè)模式、檢測(cè)結(jié)果質(zhì)量控制與治療建議五大部分內(nèi)容共13條共識(shí)及不同的推薦級(jí)別。這是國(guó)內(nèi)首部涵蓋檢測(cè)與臨床用藥指導(dǎo)的共識(shí)，其發(fā)表將為國(guó)內(nèi)NTRK 融合基因檢測(cè)規(guī)范、結(jié)果解讀與臨床應(yīng)用提供指引，為NTRK 融合基因相關(guān)實(shí)體瘤臨床規(guī)范化精準(zhǔn)診療奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)，具有重要的臨床實(shí)踐意義。”

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檢 測(cè) 時(shí) 機(jī)

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共識(shí)1：所有晚期成人實(shí)體瘤和兒童實(shí)體瘤患者均建議進(jìn)行NTRK 融合基因檢測(cè)，并且根據(jù)不同癌種的特性采取不同的檢測(cè)策略。（推薦級(jí)別：強(qiáng)烈推薦）

共識(shí)2：晚期成人實(shí)體瘤和兒童實(shí)體瘤患者應(yīng)該在標(biāo)準(zhǔn)治療前或者治療期間考慮進(jìn)行NTRK 融合基因檢測(cè)；NTRK 基因融合發(fā)生率高的局部晚期腫瘤患者應(yīng)在新輔助治療前進(jìn)行檢測(cè)。（推薦級(jí)別：強(qiáng)烈推薦）

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檢 測(cè) 方法

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共識(shí)3：使用覆蓋NTRK 基因內(nèi)含子區(qū)域的NGS DNA panel或者全外顯子組檢測(cè)作為NTRK 融合基因檢測(cè)的首要手段，NGS RNA panel或者轉(zhuǎn)錄組作為NTRK 融合基因檢測(cè)的重要補(bǔ)充手段。NGS RNA panel比 DNA NGS panel具有更高的靈敏性，尤其在IHC呈陽性，DNA NGS panel檢測(cè)陰性的情況下建議RNA NGS panel確認(rèn)。在條件允許的情況下推薦同時(shí)提取FFPE切片的DNA和RNA，以達(dá)到并行開展DNA和RNA 測(cè)序的目的。（推薦級(jí)別：強(qiáng)烈推薦）

共識(shí)4：ETV6-NTRK3 FISH檢測(cè)可以作為NTRK 融合基因發(fā)生率高的腫瘤的確診手段，其他類型實(shí)體瘤則不建議。檢測(cè)陽性患者建議進(jìn)一步通過NGS檢測(cè)確認(rèn)相關(guān)結(jié)構(gòu)變異事件是否具有生物學(xué)功能。（推薦等級(jí)：推薦）

共識(shí)5：RT-PCR檢測(cè)可以作為NTRK 融合基因發(fā)生率高的腫瘤和在已知伴侶基因的情況下的確診手段，如：ETV6-NTRK3的NTRK 融合基因。其他類型實(shí)體瘤則不合適。同時(shí)建議使用NGS檢測(cè)手段作為RT-PCR陰性患者的補(bǔ)充檢測(cè)手段。（推薦等級(jí)：推薦）

共識(shí)6：pan-TRK IHC可以作為NTRK 融合基因發(fā)生率較低、NTRK 基因不表達(dá)且常規(guī)條件下不推薦NGS DNA panel方法的癌種初篩方法。也可以作為NGS檢測(cè)手段的復(fù)核手段。（推薦等級(jí)：推薦）

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檢 測(cè) 模式

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共識(shí)7：按照NTRK 基因融合事件發(fā)生率、TRK蛋白生理性表達(dá)和NGS檢測(cè)普及度，建議以30%普及度作為區(qū)分普及度高低的標(biāo)準(zhǔn)，分為三類腫瘤并進(jìn)行NTRK 融合基因檢測(cè)。（推薦等級(jí)：推薦）

共識(shí)8：建議各醫(yī)院病理科建立起NTRK檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)流程表，聯(lián)盟定期發(fā)布各癌種NGS檢測(cè)臨床意義重要性分級(jí)建議，在腫瘤精準(zhǔn)診療快速發(fā)展的過程中以NTRK 融合基因檢測(cè)為標(biāo)志，積極促進(jìn)各級(jí)醫(yī)院精準(zhǔn)診療的發(fā)展。（推薦等級(jí)：推薦）

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檢 測(cè) 質(zhì) 量 控 制

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共識(shí)9：各類檢測(cè)應(yīng)該在具有醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，建議選擇通過如ISO15189、CAP、CLIA等權(quán)威機(jī)構(gòu)認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室。實(shí)驗(yàn)室需要按規(guī)范開展NTRK室間質(zhì)控與室內(nèi)質(zhì)控。（推薦等級(jí)：強(qiáng)烈推薦）

共識(shí)10：通過病理質(zhì)控的FFPE腫瘤組織方可用于NTRK 融合基因檢測(cè)。在腫瘤組織獲取困難或FFPE樣本中腫瘤細(xì)胞含量不足的情況下，晚期腫瘤患者可選擇采集外周血進(jìn)行基于ctDNA的檢測(cè)；一般來說新鮮樣本是RNA檢測(cè)最佳材料，如可以獲取且確保取材含有足夠腫瘤組織/細(xì)胞的新鮮樣本，也可以用于DNA+RNA檢測(cè)，但因取材經(jīng)驗(yàn)不足，可能存在取樣組織中腫瘤細(xì)胞含量不足的風(fēng)險(xiǎn)；推薦活檢組織在10%福爾馬林中浸泡6-12小時(shí)，手術(shù)組織浸泡24-48小時(shí)。選擇FFPE樣本做DNA和RNA NGS檢測(cè)時(shí)，盡量選擇最近時(shí)間段的樣本，原則不應(yīng)超過兩年。選取的切片中需要有一定比例的腫瘤細(xì)胞，以滿足不同檢測(cè)平臺(tái)的檢測(cè)要求。一般做IHC或者FISH時(shí)，至少需要50個(gè)腫瘤細(xì)胞；RT-PCR需要至少5%的腫瘤細(xì)胞；NGS檢測(cè)建議樣本的腫瘤細(xì)胞含量至少在20%以上。

如果切片中腫瘤細(xì)胞含量太少，可以考慮顯微切割等方式進(jìn)行腫瘤組織的富集。切取不同患者腫瘤樣本時(shí)應(yīng)有效清理或者更換刀片和攤片池水，避免蠟片交叉污染。

包含NTRK 融合基因的NGS DNA檢測(cè)產(chǎn)品必須注明融合基因探針覆蓋區(qū)域（包括內(nèi)含子），為盡量避免假陰性，建議選擇覆蓋區(qū)域比較完整或者同時(shí)含有NGS RNA檢測(cè)的產(chǎn)品。（推薦等級(jí)：強(qiáng)烈推薦）

共識(shí)11：檢測(cè)報(bào)告除了常規(guī)基本信息與質(zhì)控信息外，應(yīng)該包括樣本腫瘤細(xì)胞含量的比例、是否經(jīng)過顯微切割富集腫瘤組織及細(xì)胞、提取的DNA濃度和純度等指標(biāo)。NGS檢測(cè)報(bào)告融合陽性需要包含斷點(diǎn)染色體位置信息、酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域包含情況和是否框內(nèi)轉(zhuǎn)錄等信息。NGS報(bào)告中符合酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域包含和非閱讀框改變才可考慮報(bào)NTRK 融合基因，不滿足的情況下需要報(bào)NTRK 基因重排。（推薦等級(jí)：強(qiáng)烈推薦）

共識(shí)12：不同檢測(cè)方法之間結(jié)果不一致、新發(fā)現(xiàn)融合伴侶或者融合基因結(jié)構(gòu)、復(fù)雜融合事件、未能清晰判斷是否為框內(nèi)轉(zhuǎn)錄、未能清晰是否包含完整酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域或者多個(gè)驅(qū)動(dòng)基因陽性等其他臨床醫(yī)生有疑問的情況下，建議通過MTB（分子腫瘤專家委員會(huì)）討論后決定下一步治療方案。（推薦等級(jí)：強(qiáng)烈推薦）

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治 療 建 議

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共識(shí)13：建議NTRK 融合基因的實(shí)體瘤患者臨床使用拉羅替尼、恩曲替尼等TRK抑制劑或者參加相關(guān)TRK抑制劑臨床試驗(yàn)。NTRK 融合基因耐藥患者推薦使用NGS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)耐藥突變，以便于判斷是否適合參加二代TRK抑制劑治療或者臨床試驗(yàn)。（推薦等級(jí)：強(qiáng)烈推薦）