細胞衰老是指細胞在執(zhí)行生命活動過程中，隨著時間的推移，細胞增殖與分化能力和生理功能逐漸發(fā)生衰退的變化過程。衰老細胞的積累與癡呆、動脈粥樣硬化、癌癥、糖尿病和關(guān)節(jié)炎等疾病有關(guān)。

2015 年，由梅奧診所 James L Kirkland 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在 Aging Cell 上發(fā)表了一篇開創(chuàng)性論文，Kirkland 找到了第一種清除衰老細胞的 Senolytics——將用于治療白血病的化療藥物“達沙替尼”和作為補充劑出售的植物提取物“槲皮素”進行聯(lián)用 。其中，達沙替尼靶向衰老的脂肪細胞祖細胞，而槲皮素靶向衰老的內(nèi)皮細胞。后續(xù)基于該聯(lián)合用藥的多個實驗均顯示，Senolytics 不僅能夠減輕衰老細胞造成的負擔(dān)，還能夠有效預(yù)防其導(dǎo)致的身體功能障礙。此后，不斷有新的 Senolytics 被發(fā)現(xiàn)并進入臨床研究。

自從發(fā)現(xiàn)第一個 Senolytics 以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或創(chuàng)造了數(shù)百種其他藥物，Senolytics 療法也成為長壽領(lǐng)域最熱門的選題之一，大量臨床試驗正在進行中，諸多公司也在尋求一系列 Senolytics 療法與年齡相關(guān)的研究。

近日， Kirkland 在接受外媒的報道中，也表達了對衰老領(lǐng)域的見解，以及對于 Senolytics 藥物的看法。

Kirkland 的研究重點是細胞衰老對與年齡相關(guān)的功能障礙和慢性疾病的影響，特別是開發(fā)去除這些細胞并減輕其影響的方法，以延遲、預(yù)防、減輕或部分逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的慢性疾病，并延長健康壽命，即沒有殘疾、疼痛、依賴和慢性病。

▲圖 | James L Kirkland 博士（來源：梅奧診所官網(wǎng)）

目前，Kirkland 研究的重點領(lǐng)域包括：

1）細胞衰老。Kirkland 團隊提出了去除衰老細胞可以提高健康壽命的想法，部分原因是觀察到，與正常小鼠相比，具有延長壽命的突變小鼠的衰老細胞負擔(dān)較低，而壽命短的小鼠具有更多這些細胞。

2）抗衰老藥物。Kirkland 和他的團隊設(shè)計了一種新策略發(fā)現(xiàn)了第一種抗衰老藥物，即選擇性消除衰老細胞的藥物。他們揭示了衰老細胞用來保護自己免受它們釋放的因子殺死正常細胞并損害它們附近組織的機制。Kirkland 團隊隨后開發(fā)了暫時禁用這些衰老細胞保護機制的方法，導(dǎo)致衰老細胞“自殺”而不是殺死周圍的細胞。這些抗衰老藥物可有效延緩、預(yù)防、緩解或治療小鼠的多種病癥和疾病。他們目前正在針對嚴重的衰老相關(guān)疾病進行臨床試驗，并顯示出早期的希望跡象。

3）糖尿病、其他慢性疾病和細胞衰老。糖尿病和肥胖癥與脂肪和其他組織中衰老細胞的積累有關(guān)。Kirkland 博士的小組正在研究通過清除衰老細胞或阻止它們產(chǎn)生導(dǎo)致或加劇功能障礙的因素來降低糖尿病嚴重程度和減輕糖尿病并發(fā)癥的方法。Kirkland 實驗室其他機構(gòu)的合作者正在研究消除衰老細胞或它們釋放的因子對阿爾茨海默病、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、癌癥和一系列其他疾病的影響。

Kirkland 表示，senolytics 面臨的主要挑戰(zhàn)之一是細胞衰老是一種尚未完全了解的復(fù)雜現(xiàn)象。

衰老可以參與預(yù)防癌癥發(fā)展和組織重塑，衰老也可以在懷孕期間發(fā)生在胎盤中，并與驅(qū)動嬰兒通過產(chǎn)道有關(guān)。所以，人類不想失去制造衰老細胞的能力，但確實希望能夠擺脫已經(jīng)存在一段時間并且對組織造成損害的衰老細胞。

擺脫衰老并不容易，衰老細胞通常只能被先天免疫系統(tǒng)清除，尤其是自然殺傷細胞。當衰老細胞數(shù)量低于某個閾值，先天免疫系統(tǒng)可以清除他們，但超過閾值后，衰老細胞的擴散超過了免疫系統(tǒng)清除他們的能力，數(shù)量增加，并有可能出現(xiàn)在身體的其它部位?！凹毎ダ涎芯康淖畲筇魬?zhàn)之一就是確定哪些細胞實際上已經(jīng)衰老?！?strong style="text-indent: 0em;white-space: normal;font-size: 16px;outline: 0px;max-width: 100%;color: rgb(14, 23, 50);font-family: PingFangSC-Light;letter-spacing: 1px;caret-color: rgb(89, 89, 89);visibility: visible;box-sizing: border-box !important;overflow-wrap: break-word !important;">Kirkland 表示。

此外，Kirkland 提到，目前對于衰老并沒有明確的定義。衰老細胞的確切性質(zhì)取決于原始細胞類型、衰老多長時間、誘導(dǎo)衰老的原因以及微環(huán)境，且沒有確切的衰老標志。

盡管存在挑戰(zhàn)，但成功的抗衰老藥物的社會效益顯著，目前正在進行多項臨床試驗，其中許多是由 Translational Geroscience Network (TGN) 進行。TNG 由美國國立衛(wèi)生研究院資助，匯集了梅奧診所、哈佛和約翰霍普金斯大學(xué)等組織。

TNG 為進行這些臨床試驗提供了基礎(chǔ)設(shè)施，包括監(jiān)管支持、生物統(tǒng)計支持、從血液樣本中生成存儲庫，以及用于老年科學(xué)分析的設(shè)施。目前，有來自 13 個機構(gòu)的這些試驗的生物樣本集中進入并進行集中測試。

TGN 不僅研究 senolytics，它還研究像二甲雙胍這樣的藥物，還有關(guān)于 sirtuin 激動劑、NAD 前體、抗炎藥和 CD38 抑制劑的試驗。

Kirkland 介紹，所有試驗大概會測量 150 個參數(shù)，采集血液、尿液、痰液等樣本進行表觀遺傳學(xué)、微生物組檢測。僅在 TGN 內(nèi)，就有 30 項抗衰老藥物的臨床試驗正在進行中，另外 15 項已計劃進行。試驗中研究的適應(yīng)癥涵蓋了廣泛的疾病，包括兒童癌癥幸存者、冠狀病毒、阿爾茨海默氏癥、輕度認知障礙、老年婦女虛弱、肥胖、糖尿病和腎功能障礙。

“還有針對特發(fā)性肺纖維化的試驗計劃，”Kirkland 說?！霸撛囼灥牡谝浑A段部分已經(jīng)發(fā)表，表明僅使用幾劑抗衰老藥物，老年特發(fā)性肺纖維化患者的虛弱程度就會降低?！?/span>

那么，Kirkland 對 senolytics 將被證明是某種與年齡相關(guān)的疾病的成功干預(yù)有多樂觀呢？  “三四年前，我有 0.001% 的機會證明他們可能會工作，現(xiàn)在我有 20% 的機會，我已經(jīng)工作了足夠長的時間并完成了足夠多的臨床試驗，我仍然認為有 80% 的失敗機會或 20% 的機會可能會成功?！?/span>

參考資料：

1.https://nology/news/james-kirkland-senolytics-have-a-20-chance-of-success/