視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是急性或亞急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病。傳統(tǒng)的NMO概念認(rèn)為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓，但臨床上有一組尚不能滿足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限形式的脫髓鞘疾病，它們具有與NMO相似的發(fā)病機(jī)制及臨床特征，如單發(fā)或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎（optic neuritis，ON）、單發(fā)或復(fù)發(fā)性長節(jié)段橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）、伴有風(fēng)濕免疫疾病或風(fēng)濕免疫相關(guān)自身免疫抗體陽性的ON或LETM等，2007年Wingerchuk等把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)NMO和NMOSD患者在疾病的生物學(xué)特性和治療策略方面無顯著差異，且部分NMOSD患者最終可發(fā)展為NMO。2015年6月國際NMO診斷小組（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）對(duì)NMO的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)作了修訂，取消了NMO的單獨(dú)定義，將NMO納入更廣義的NMOSD疾病范疇中，NMO與NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD。

臨床上，NMOSD并發(fā)感染的患者越來越多。在梅奧診所，25%的單相或復(fù)發(fā)性NMO患者合并病毒性疾病。Sellner等分析1975至2009年報(bào)道的NMO患者，發(fā)現(xiàn)25例有細(xì)菌或病毒感染史。NMOSD合并細(xì)菌性腦膜炎被多次報(bào)道，細(xì)菌感染為NMOSD的誘發(fā)因素。研究發(fā)現(xiàn)：乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus，HBV）、EB病毒（epstein-barr virus，EBV）、水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、幽門螺桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、肺炎支原體、結(jié)核分枝桿菌等均與NMOSD的發(fā)生及復(fù)發(fā)有關(guān)。

1.1 HBV

在中國，HBV感染率高，約20%的乙肝患者可出現(xiàn)肝外表現(xiàn)。HBV感染及乙肝疫苗接種與中樞脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化、視神經(jīng)炎、橫向脊髓炎、急性播散性脊髓炎的發(fā)生有關(guān)。重組乙肝疫苗接種后出現(xiàn)NMOSD的案例也有報(bào)道。Liu等回顧性分析了10例抗AQP4抗體（anti-aquaporin-4 antibody，AQP4-Ab）陽性的NMOSD合并慢性乙型肝炎患者，發(fā)現(xiàn)女性發(fā)病率高，且患者被診斷為慢性乙型肝炎的時(shí)間均較早于NMOSD。10名患者中3例患者出現(xiàn)視力下降，6例出現(xiàn)脊髓炎，只有1例同時(shí)出現(xiàn)脊髓炎和失明。感覺和視力損害是最常見的臨床癥狀，其次是運(yùn)動(dòng)缺陷和神經(jīng)痛。10例患者中腦脊液細(xì)胞計(jì)數(shù)范圍為0-31/mm3，其他腦脊液參數(shù)均正常。所有患者甲狀腺功能正常，8例患者頭部或脊髓MRI可見異常信號(hào)，其影像學(xué)特征均符合NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為AQP4-Ab陽性的NMOSD患者合并HBV的感染為非特異性。這類患者接受大劑量糖皮質(zhì)激素治療更容易產(chǎn)生肝損害，建議NMOSD患者若出現(xiàn)肝功能損害，需警惕HBV感染的可能，并在治療上做出相應(yīng)的調(diào)整。乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘抗原之間的分子模擬和免疫交叉反應(yīng)可能是NMOSD合并HBV感染的主要病理生理機(jī)制。HBsAg與髓磷脂堿性蛋白和髓磷脂寡突細(xì)胞糖蛋白序列具有高度的同源性，病毒/蛋白質(zhì)模擬序列可能成為抗體反應(yīng)的靶點(diǎn)，從而誘導(dǎo)髓鞘溶解并導(dǎo)致進(jìn)一步的神經(jīng)退行性變。T細(xì)胞感染因子的分子模擬被認(rèn)為是乙肝疫苗接種后中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的潛在機(jī)制。

1.2 EBV

EBV感染是多發(fā)性硬化的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)境致病因素。EBV感染與一些自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征等密切相關(guān)，而20%-30%的NMOSD患者伴有系統(tǒng)性或器官特異性自身免疫性疾病。EBV的感染與NMOSD的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。Masuda等通過對(duì)比NMO患者和正常人，發(fā)現(xiàn)NMO患者血漿中抗EBV早期抗原抗體（anti-EA IgG antibody，抗EA-IgG抗體）明顯增加，并且該抗體在臨床復(fù)發(fā)和緩解期均維持在高水平，他們認(rèn)為持續(xù)的、活躍的EBV復(fù)制在NMO免疫失調(diào)中發(fā)揮重要作用。

1.3 人類VZV和流行性腮腺炎病毒

對(duì)19例AQP4-Ab陽性的NMO患者進(jìn)行24種病毒和細(xì)菌感染的篩查，發(fā)現(xiàn)15例急性期NMOSD患者中的7例有近期病毒感染的血清學(xué)證據(jù)，其中2例感染VZV，3例感染流行性腮腺炎病毒。對(duì)1例VZV感染2周后發(fā)生急性LETM的患者行血清學(xué)檢測結(jié)果顯示AQP4-Ab陽性，考慮為NMOSD，提示VZV作為一種嗜神經(jīng)病毒可誘發(fā)NMO/LETM。Wang等對(duì)10例VZV感染患者隨訪3-96個(gè)月，部分患者AQP4-Ab和/或髓鞘寡突細(xì)胞糖蛋白為陽性，3例患者符合NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中2例復(fù)發(fā)。所有患者均有運(yùn)動(dòng)及感覺障礙，起病時(shí)癥狀較重，治療及隨訪過程中癥狀逐漸減輕，隨訪96個(gè)月，發(fā)現(xiàn)其臨床擴(kuò)展致殘量表評(píng)分（Expanded Disability Status Scale，EDSS）均數(shù)從4.9降至2.6，且未發(fā)現(xiàn)VZV再激活，認(rèn)為VZV相關(guān)脊髓炎在具有免疫能力的患者中是一個(gè)相對(duì)良性的病程。采用嵌套式PCR檢測13例多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS），8例NMO及20例其他神經(jīng)疾?。╫ther neurological diseases，ONDs）患者腦脊液樣本中的腮腺炎病毒和腸道病毒RNA，其中2例（25%）NMO患者腮腺炎病毒呈陽性，而MS和ONDs患者腮腺炎病毒均呈陰性，并且這2例NMO患者在其緩解期腮腺炎病毒轉(zhuǎn)為陰性。腮腺炎病毒可能在NMO的發(fā)病中起一定作用。

1.4 登革熱病毒（dengue virus，DENV）

DENV是人類常見的蟲媒病毒感染，由蚊傳播，可引起免疫介導(dǎo)性疾病。DENV有DENV-1至DENV-4多種血清型。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括腦病、腦炎、脊髓炎、腦膜炎和免疫介導(dǎo)綜合征，發(fā)生率從1%到21%不等，多與DENV-2和DENV-3相關(guān)。DENV-1感染導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)受累比較罕見卻更嚴(yán)重。全身持續(xù)的DENV-1感染被認(rèn)為是神經(jīng)系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)的觸發(fā)因素。1例17歲女性急性復(fù)發(fā)型脊髓炎患者6個(gè)月后出現(xiàn)最后區(qū)綜合征（不明原因的嘔吐、呃逆），血清學(xué)檢測顯示AQP4-Ab陰性但DENV-1持續(xù)陽性。此患者疾病過程中并發(fā)DENV和巨細(xì)胞病毒（cytomegalo virus，CMV）感染。長期使用皮質(zhì)激素導(dǎo)致的免疫抑制是發(fā)生CMV感染的原因之一，CMV與DENV感染引起嚴(yán)重的自身免疫性中樞損傷，復(fù)發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病與持續(xù)的DENV-1感染有關(guān)。

1.5 JC病毒（John Cunningham virus，JCV）

JCV是一種普遍存在的多瘤病毒，只感染人類。JCV可引起進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的治療越來越依賴于單克隆抗體，而單克隆抗體長期使用與PML的發(fā)病有關(guān)?；仡櫺苑治鋈蚍秶鷥?nèi)29319名MS和NMO患者的資料，發(fā)現(xiàn)其中57.1%的患者血清抗JCV抗體陽性。長期使用單克隆抗體可能是NMO患者抗JCV抗體陽性的一個(gè)混雜影響因素。

1.6 流感病毒和人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）

流感病毒和HPV可導(dǎo)致嚴(yán)重的急性腦病或腦炎，在接種流感或HPV疫苗后誘發(fā)急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）及NMOSD的病例也有報(bào)道。檢索并分析1979至2013年間PubMed上71篇關(guān)于接種疫苗后中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘損傷的論文，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)接種后中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘綜合征與流感疫苗接種有關(guān)，這可能與2009至2012年甲型流感病毒流行期間人群中接種疫苗的比例較高有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘綜合征的癥狀通常出現(xiàn)在免疫接種后數(shù)日（平均14.2d），但也有臨床表現(xiàn)延遲（接種后3周甚至5個(gè)月以上）的病例。流感病毒和HPV所致脫髓鞘損傷主要表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和脊髓炎，這很容易讓人聯(lián)想到NMOSD。在HPV疫苗接種后，出現(xiàn)7例NMO患者。也有報(bào)道感染流感病毒3d后出現(xiàn)單相性NMO的病例。流感病毒和HPV感染與NMOSD的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

1.7 人嗜T-淋巴病毒（human T-lymphotropic virus，HTLV）

HTLV是引起人類脊髓病和B細(xì)胞功能障礙的一種淋巴反轉(zhuǎn)錄病毒。HTLV感染者的主要表現(xiàn)為成人T細(xì)胞白血病、視網(wǎng)膜變性、眼部神經(jīng)病變、HTLVI型（HTLV-I）相關(guān)性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓等，大多數(shù)HTLV感染者可保持臨床無癥狀。NMOSD與HTLV的相關(guān)性報(bào)道并不常見。既往報(bào)道過1例HTLV-I感染伴發(fā)出現(xiàn)NMOSD的患者，主要表現(xiàn)為亞急性脊髓炎及雙側(cè)視神經(jīng)炎。Delgado等報(bào)道了2例復(fù)發(fā)性LETM患者，均與HTLV-I/II暴露有關(guān)，其中1例NMO-IgG陽性。NMO與B細(xì)胞功能障礙有關(guān)，HTLV-I感染會(huì)刺激炎癥因子上調(diào)，這可能會(huì)增加抗原表位的擴(kuò)散，有利于NMO自身抗體的產(chǎn)生，因此，在某些情況下，NMO的免疫發(fā)病機(jī)制可能與HTLV感染有關(guān)。伴有LETM的HTLV相關(guān)性脊髓病可能屬于NMOSD，出現(xiàn)LETM的患者應(yīng)完善血清HTLV-I/II抗體檢查，活動(dòng)性的病毒感染患者可考慮使用干擾素抗病毒治療。

1.8 HIV

通常認(rèn)為HIV感染能引起免疫缺陷和艾滋病，艾滋病患者因細(xì)胞免疫功能受損，易發(fā)生多種機(jī)會(huì)性感染，又由于免疫系統(tǒng)功能低下，炎癥反應(yīng)多較輕或表現(xiàn)為潛伏感染，在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療開始后，重建了患者的免疫系統(tǒng)，炎癥反應(yīng)會(huì)表現(xiàn)出來，使?jié)摲愿腥颈憩F(xiàn)為顯性感染，出現(xiàn)嚴(yán)重的感染癥狀，這一現(xiàn)象稱為免疫重建炎性綜合征（immune reconstitution syndrome，IRIS）。自身免疫應(yīng)答紊亂也是IRIS的一種表現(xiàn)，包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、系統(tǒng)性狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎等，但不是所有艾滋病患者合并自身免疫性疾病均與IRIS有關(guān)。Mathewa等共檢索到7例HIV感染相關(guān)NMOSD（HIV infection associated NMOSD，HIV-NMOSD）患者的文獻(xiàn)報(bào)道，臨床表現(xiàn)最常見的為視神經(jīng)炎，其次是脊髓炎，HIV感染時(shí)間從新發(fā)現(xiàn)到15年不等，其中3例血清學(xué)檢測顯示AQP4-Ab陽性，1例患者出現(xiàn)NMOSD癥狀時(shí)其CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)降低，提示自身免疫激活可能與病毒活性直接相關(guān)，而不是IRIS。自身免疫激活機(jī)制包括HIV感染后破壞CD4+T細(xì)胞引起機(jī)體免疫激活，HIV-1產(chǎn)生同種異型抗原直接觸發(fā)免疫系統(tǒng)，HIV-1自身結(jié)構(gòu)成分直接激活免疫細(xì)胞。對(duì)未經(jīng)治療的HIV感染者而言，炎癥激活可能直接歸因于HIV的復(fù)制。而接受治療的HIV患者的HIV復(fù)制雖明顯減弱，但血漿中仍可有低水平病毒，同時(shí)患者的淋巴結(jié)和腸黏膜組織存在HIV-RNA，這些病毒產(chǎn)物可直接激活免疫反應(yīng)。僅在靶細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中存在HIV-DNA，就可以誘導(dǎo)免疫激活。HIV-NMOSD的確切機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為，HIV感染引起T細(xì)胞功能障礙致使B細(xì)胞過度激活，進(jìn)而誘發(fā)B細(xì)胞介導(dǎo)的NMOSD。T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙可致細(xì)胞因子IL-6和IL-10增加，導(dǎo)致多克隆免疫球蛋白的產(chǎn)生。HIV-NMOSD可能還與HIV感染、損傷星形膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。HIV感染可導(dǎo)致NMOSD，所有出現(xiàn)視神經(jīng)炎或脊髓炎的HIV患者需考慮NMOSD的可能，所有NMOSD患者也應(yīng)行HIV血清學(xué)檢測。

2.1 產(chǎn)氣莢膜梭菌

產(chǎn)氣莢膜梭菌是普遍存在于人類共生腸道菌群中的革蘭氏陽性芽孢形成菌。共生和致病性腸道微生物群改變會(huì)增加多發(fā)性硬化、風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的易感性。胃腸道菌群失調(diào)影響促炎T細(xì)胞分化，導(dǎo)致器官特異性自身免疫性疾病的發(fā)生。NMO患者腸道菌群中產(chǎn)氣莢膜梭菌含量顯著增加，并顯示出過度增加的趨勢。過度增加的產(chǎn)氣莢膜梭菌引起促炎性AQP4特異性T細(xì)胞和B細(xì)胞的增加，促進(jìn)NMO的發(fā)生與發(fā)展。在NMO患者中，T細(xì)胞識(shí)別AQP4的免疫抗原表位，出現(xiàn)輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）極化，通過分泌白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17），Th17可以破壞血腦屏障的完整性，激活內(nèi)皮細(xì)胞，刺激中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮細(xì)胞遷移。AQP4特異性Th17可能參與NMO發(fā)病機(jī)制的多個(gè)步驟。產(chǎn)氣莢膜梭菌可能通過破壞Th17與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）之間的平衡參與NMO的發(fā)病。AQP4特異性T細(xì)胞抗原表位與產(chǎn)氣莢膜梭菌ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白具有驚人的同源序列，可發(fā)生交叉反應(yīng)，推測產(chǎn)氣莢膜梭菌與NMO的發(fā)病相關(guān)。

2.2 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌感染與AQP4-Ab的存在有關(guān)，AQP4-Ab陽性與NMOSD頻繁復(fù)發(fā)相關(guān)。幽門螺桿菌可誘導(dǎo)大量炎性介質(zhì)及Th1和Th17細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致慢性自身免疫反應(yīng)，引起自身免疫性疾病。慢性細(xì)菌感染可通過激活Th17和Th1而促進(jìn)NMOSD的發(fā)展，特別是幽門螺桿菌感染后可能通過誘導(dǎo)IL-17等炎癥因子，參與AQP4-Ab相關(guān)神經(jīng)損傷的病理過程。幽門螺桿菌不含細(xì)菌水通道蛋白，但可能與人類AQP4存在交叉抗原表位。DPB1*0501等位基因和DPB1*1602等位基因是亞洲人群罹患NMOSD的危險(xiǎn)等位基因。AQP4-Ab陽性的NMOSD患者較AQP4-Ab陰性患者更多表達(dá)這兩種等位基因?？褂拈T螺桿菌抗體陽性在AQP4-Ab陽性的NMOSD患者中更為普遍。遺傳與感染因子在NMOSD的發(fā)生中的相關(guān)性仍有待進(jìn)一步研究。

2.3 大腸桿菌

大腸桿菌是一種常見的腸道細(xì)菌。對(duì)20名緩解-復(fù)發(fā)的NMO患者行EDSS，同時(shí)進(jìn)行外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）培養(yǎng)，觀察經(jīng)大腸桿菌、金黃色葡萄球菌及白色念珠菌刺激后的體外免疫反應(yīng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：經(jīng)金黃色葡萄球菌及白色念珠菌刺激的PBMC培養(yǎng)上清液中淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子與正常對(duì)照組相比無明顯差異，而經(jīng)大腸桿菌刺激的PBMC培養(yǎng)上清液中可見CD4+T細(xì)胞，且IL-1b，IL-17及IL-6含量與對(duì)照組相比明顯增高，其中IL-6和IL-17水平與神經(jīng)功能障礙程度呈正相關(guān)。同時(shí)，患者血漿中脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的含量與臨床擴(kuò)展致殘量表評(píng)分相關(guān)。這提示NMO患者對(duì)大腸桿菌有較高的Th17樣免疫應(yīng)答反應(yīng)，并與神經(jīng)功能缺損狀態(tài)及血漿中LPS含量相關(guān)。

2.4 結(jié)核分枝桿菌

結(jié)核分枝桿菌感染是一種全身性疾病，可出現(xiàn)不同的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核瘤、肌炎、神經(jīng)病變，也有少數(shù)結(jié)核桿菌感染與NMOSD有關(guān)。Sellner等發(fā)現(xiàn)在25例NMO患者中，11例與病毒感染有關(guān)，14例與細(xì)菌感染有關(guān)，而VZV和結(jié)核分枝桿菌感染最為常見。使用抗結(jié)核治療可使激素耐受性NMO患者受益，可使NMO疾病的活動(dòng)減少和進(jìn)展停止，并促進(jìn)神經(jīng)功能缺陷的恢復(fù)，提示結(jié)核分枝桿菌感染與NMO密切相關(guān)。結(jié)核分枝桿菌可直接感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而結(jié)核分枝桿菌感染也是引起NMO的重要病因之一。AQP4-Ab存在于活動(dòng)性肺結(jié)核相關(guān)NMO患者中，在診斷肺結(jié)核不久后出現(xiàn)NMO，結(jié)核可能觸發(fā)AQP4-Ab的形成，其機(jī)制可能是結(jié)核分枝桿菌表面抗原觸發(fā)了攻擊AQP4的交叉反應(yīng)抗體。活動(dòng)性肺結(jié)核患者出現(xiàn)急性神經(jīng)障礙時(shí)需考慮NMOSD，對(duì)活動(dòng)性結(jié)核患者應(yīng)行AQP4-Ab血清學(xué)檢測。

2.5 肺炎支原體

肺炎支原體感染后可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，包括急性脊髓炎和ADEM等。1例感染肺炎支原體后發(fā)生NMO患者的血清學(xué)檢查提示支原體肺炎陽性，采用間接免疫熒光法在腦脊液和血清中找到了支原體肺炎抗體，但AQP4-Ab陰性，仍強(qiáng)烈提示NMO綜合征與支原體感染有關(guān)。NMO與結(jié)核分枝桿菌和肺炎支原體的關(guān)系尤為有趣，兩者不僅可對(duì)呼吸道內(nèi)表達(dá)AQP4的上皮細(xì)胞造成損傷，而且都表達(dá)AQP4序列同源蛋白。

細(xì)菌和病毒感染都能引起或加劇自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫失調(diào)，與NMOSD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，機(jī)制可能包括旁路激活、分子模擬、系統(tǒng)性感染誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但其具體機(jī)制及其與病毒、細(xì)菌的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。建議對(duì)NMOSD和精神狀態(tài)改變的患者行包括腰椎穿刺在內(nèi)的完整的感染方面的檢查。