MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎作為AQP4抗體陽性NMOSD重要的鑒別診斷，越來越受到大家的重視。在此，我們綜合分析了MOG抗體陽性群體（目前已被報道最大群體之一）的臨床、實驗室檢查、影像學、電生理特點、療效和遠期預后。在此群體中，我們進行了迄今為止最長時間的觀察（距發(fā)病時間為75±46.5個月，平均為52[1-507]個月）。大多數(shù)情況下，此疾病都有反復發(fā)作的病程。發(fā)作通常會很嚴重，以大幅度的視力損害或者縱行脊髓炎導致的癱瘓為特征。許多患者同時有腦干和大腦受累的臨床癥狀和或影像征象。在大部分案例中，我們都觀察到了可喜的長期療效，但是疾病也會引起嚴重的持續(xù)性視力損害，包括：視神經(jīng)炎患者中至少三分之一患者出現(xiàn)單側失明；所有脊髓炎患者中有將近一半會出現(xiàn)持續(xù)性輕度到中度癱瘓或共濟失調，一位患者甚至因為反復發(fā)生的腦干發(fā)作而死亡。至少40%的案例中，在激素治療后短期內會出現(xiàn)急驟復發(fā)，甚至PEX都不一定起效。我們的患者中大約70%的人，即使應用了免疫抑制治療，依然會有至少一次復發(fā)。已知遺傳因素在NMO中起到了一定作用，我們有理由認為，我們所調查的群體具有遺傳同質性，所有的患者（僅一例除外）均為白人。本次研究，我們使用新一代的細胞基礎分析法，采用重組完整的人類MOG的方法，取代了酶聯(lián)免疫吸附法。酶聯(lián)免疫吸附法更易得出假陰性和假陽性的結果，且不再推薦用于MOG抗體的臨床診斷。細胞基礎分析法也用于檢測AQP4抗體。

AQP4抗體陽性的NMOSD和MS有大量的表型重疊

MOG抗體陽性的脊髓炎和視神經(jīng)炎在臨床和影像表現(xiàn)上與AQP4抗體陽性的NMOSD都有諸多相似之處，超過60%的曾患視神經(jīng)炎和脊髓炎的患者符合2006 Wingerchuk’s標準，大約三分之一患者符合2015 Wingerchuk’s標準修訂版。即便臨床表現(xiàn)非常符合AQP4抗體陽性的NMOSD，比如出現(xiàn)延髓病變和難治性的惡心嘔吐或者累及視交叉的視神經(jīng)炎，也有可能是MOG抗體陽性的NMOSD。而且，有超過三分之一的患者剛開始疑診為MS，每四個表現(xiàn)為腦和或腦干病變的MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎和或脊髓炎，就有一個符合MS的Barkhof標準，這表明兩種疾病之間有大量的表型重疊。

在過去的10年，隨著AQP4抗體, MOG抗體，門冬氨酸受體抗體的發(fā)現(xiàn)，許多非腫瘤性自身抗體在急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中得以識別，包括首次或再次脫髓鞘的患者，我們越來越清楚，并非所有可能是自身免疫性病因導致的復發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病都是典型的MS，即便它們十分符合MS的陽性診斷標準。MOG抗體陽性的患者，如果是以孤立的腦或腦干病變起病，處理起來是非常棘手的。因此，仔細斟酌陰性標準來除外包括在目前MS診斷共識里的其他診斷，就顯得越來越重要。

值得注意的是，符合MS標準的11位患者和11/14個最初被醫(yī)生診斷為MS并接受治療的患者均為腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性。與此相似的是，之前的研究顯示，許多AQP4抗體陽性的NMO患者過去被誤診為MS，他們的腦脊液寡克隆區(qū)帶也是陰性的。這意味著，之前我們認為腦脊液分析是診斷MS同時除外其他可能診斷的重要工具，現(xiàn)在這一點有待商議。而且，11/16患者最初被診斷為MS，隨后出現(xiàn)了長節(jié)段的脊髓病灶，并不符合典型的MS。總之，16位患者中有15個要么腦脊液寡克隆區(qū)帶陰性，要么出現(xiàn)了長節(jié)段脊髓病變。

大多數(shù)患者均復發(fā)

本研究的獨特優(yōu)勢是擁有相對長時間的觀察期，這允許我們對疾病的病程和預后進行長期的追蹤。前期的研究觀察時間短，納入的樣本量少，這些研究表明，MOG抗體陽性的患者通常為單相病程。而我們的研究表明，大多數(shù)MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎或脊髓炎是復發(fā)性病程。此外，我們注意到，在這個群體中，首次復發(fā)的中位時間很短，只有5個月，這意味著MOG抗體陽性患者早期復發(fā)的風險非常高。

已知1）“單相病程”患者的觀察期比復發(fā)組顯著縮短，“單相病程”患者中有三分之一在中位時間之前即復發(fā)，2）隨著觀察時間的增加，復發(fā)型患者的比例也在增加，3）部分復發(fā)型患者第一次和第二次發(fā)作的間期很長，8例都超過12個月，最長達492個月，所以，部分“單相病程”的患者在未來也會復發(fā)。單相病程并非常見。

另一方面，單相病程組的3位患者從發(fā)病至最后隨訪的時間都超過了5年，他們都沒有接受免疫抑制治療，因此, 事實上，疾病可能遵循一種單相的路線，至少是在小比例的情況下。

與此相似，有視神經(jīng)炎但無脊髓炎或有長節(jié)段脊髓病變但無視神經(jīng)炎患者的觀察時間比同時患者視神經(jīng)炎和脊髓炎的患者顯著縮短，這意味著組間臨床表現(xiàn)的區(qū)別可能影響了觀察時間，孤立性視神經(jīng)炎的患者可能在未來出現(xiàn)脊髓炎，而孤立性脊髓長節(jié)段病灶的患者可能會出現(xiàn)視神經(jīng)炎。實際上，根據(jù)最終隨訪，大約四分之三診斷為NMO的患者，疾病是以獨立的視神經(jīng)炎或獨立的脊髓炎開始的，而不是兩者同時存在。重要的是，部分患者在幾次視神經(jīng)炎復發(fā)之后才會出現(xiàn)脊髓炎，或者幾次脊髓炎之后才會出現(xiàn)視神經(jīng)炎。與此相似，大部分AQP4抗體陽性的患者，也是以獨立的視神經(jīng)炎或脊髓炎起病，而非兩者同時出現(xiàn)。

在我們抉擇是否對MOG抗體陽性的患者進行治療時，這些發(fā)現(xiàn)就顯得尤為重要。根據(jù)我們對頻繁復發(fā)患者的觀察，對MOG抗體陽性的患者進行長期的預防性的免疫治療是必要的。我們已知，5/8 (63 %)的18歲之前起病的患者均為復發(fā)性病程，所以我們推測，兒童及青少年患者也是如此。這些研究系統(tǒng)性的研究了長期免疫抑制和或免疫調節(jié)療法對MOG抗體陽性視神經(jīng)炎和脊髓炎的效果，是十分可信的。此外，鑒于MOG抗體陽性患者長期系統(tǒng)性治療的數(shù)據(jù)不足，目前正在進行或計劃進行治療的NMO患者，包括AQP4抗體陰性的患者，都應該考慮進行MOG抗體檢測以便亞組分析。

嚴重的發(fā)作及不良的長期預后相對常見

許多案例因為嚴重的發(fā)作導致了殘疾，其中30%為四肢輕癱，大約25%的患者出現(xiàn)嚴重的運動障礙，MRC分級小于等于2級，大約70%的患者出現(xiàn)疼痛和或感覺遲鈍，70%的人出現(xiàn)膀胱和腸功能障礙，75 %的患者出現(xiàn)功能性失明，51 %的人出現(xiàn)單側視神經(jīng)損害，66%的患者出現(xiàn)腹痛，兩位患者出現(xiàn)了腦干腦炎、共濟失調、難治性惡心嘔吐，發(fā)作相關的呼吸衰竭，其中一位死亡。40%的患者是以持續(xù)性視力損害或失明和或顯著地運動功能損傷為標志。此外，整個中樞神經(jīng)系統(tǒng)都存在炎性損傷，包括脊髓，視神經(jīng)，腦干，間腦，小腦，端腦。這些發(fā)現(xiàn)，連同我們觀察到的復發(fā)病程的患者，都表明，MOG抗體相關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病是很嚴峻的情況，且需要持續(xù)的治療和護理。

盡管我們從幾個患者那里得到了有利的結果，我們的發(fā)現(xiàn)依舊不認為：MOG抗體血清陽性意味著病情較輕。此外，之前的研究得出此種結論可能是由于觀察期短，樣本量小，并非有意。

因為MOG抗體陽性的自身免疫病主要表現(xiàn)為視神經(jīng)損傷而且MOG抗體陽性的患者可能數(shù)年或數(shù)十年內僅存在視神經(jīng)炎，在今后的研究中，我們應該把流行病學及治療學都納入考慮。EDSS常用于經(jīng)典的MS，側重于運動功能，可能不足以反映相當數(shù)量的MOG抗體陽性患者他們的持續(xù)視力損害所帶來的殘疾程度。我們需要使用其他量表。

IVMP有時無效，爆發(fā)性發(fā)作常見

在本文中我們已知高劑量的IVMP雖然在許多案例中有效，但在所有接受治療IVMP治療的患者中，只是部分有效或無效。而且，IVMP給44%的患者帶來的只是暫時的緩解，而且會導致爆發(fā)性的癥狀，以至于需要極高劑量的IVMP來治療。至少有1例患者，在IVMP治療后并沒有立即出現(xiàn)爆發(fā)性癥狀，而是在逐漸減少口服激素用量的時候才延遲發(fā)生。在一些案例中，即使是極高劑量的IVMP依舊無效，或僅僅暫時有效，很快就會出現(xiàn)第二次爆發(fā)性發(fā)作。有意思的是，有些患者首次發(fā)作時IVMP治療有效，但復發(fā)時，卻失效了。

四分之一的患者都出現(xiàn)了顱內靜脈竇血栓，這高度提示我們，重復使用IVMP療法和升級到極高劑量IVMP的方法是有風險的。

目前我們還不清楚，為什么IVPM對一部分發(fā)作有效，卻對其他無效。無論如何，時間問題和抗體滴度的差異，其他免疫學指標，IVMP劑量，之前的或伴隨的治療，可能都發(fā)揮了一定的作用。因為我們在人群中觀察到了高頻出現(xiàn)的爆發(fā)性發(fā)作，所以，對MOG抗體陽性視神經(jīng)炎和或脊髓炎的患者，密切的臨床監(jiān)測是必要的。而且，也應該使用口服激素遞減療法和額外的PEX療法。

在一部分患者中，MOG自身免疫可能是慢性復發(fā)性炎性視神經(jīng)病變（CRION）的基礎

激素撤退后視神經(jīng)炎爆發(fā)性發(fā)作的幾率很高，也就是激素依賴性視神經(jīng)炎，我們認為，之前診斷過慢性復發(fā)性炎性視神經(jīng)病變的患者可能實際上都存在MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎。實際上，至少有三個患者在監(jiān)測出MOG抗體之前被診斷為CRION。我們需要更大群體的CRION患者來進行MOG抗體研究。

PEX治療后可完全或部分恢復

當激素治療不能夠使患者完全恢復時，PEX經(jīng)常作為補救療法出現(xiàn)。只有4位患者在急性發(fā)作時使用了PEX作為一線治療。我們注意到，PEX療法可使40%左右的發(fā)作完全或幾乎完全恢復。比如，在案例2中，在高劑量和隨后極高劑量的IVMP治療之后，視神經(jīng)炎癥狀的爆發(fā)性發(fā)作了兩次；而PEX終止了發(fā)作而且得到了完全恢復。在本次及其他研究MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎和或脊髓炎的患者中，PEX的功效有重要的病理生理學影響，因為它提示了抗體的直接致病作用。有意思的是，在案例9（這是僅有的三個慢性進行性病程之一）中，PEX療法終止了感覺遲鈍的進展。

然而，PEX的局限性也不應該被忽視，60%的發(fā)作接受了PEX的治療，大多數(shù)的案例僅僅得到了部分恢復，2例對PEX無反應。對PEX的不同反應可能與應用PEX的時機，MOG抗體的滴度，炎癥的強度、擴展、部位；最重要的是PEX療程數(shù)量（3-11次不等）相關。實驗室初步研究表明，AQP4抗體和MOG抗體在5-7次血漿置換之后仍可被檢測到，這就向我們提出了疑問：在一些案例中，我們是否過早終止了PEX治療。第三部分案例1和9的早期復發(fā)（僅僅在PEX之后1,2和3個月）也支持了這種說法。在PEX療效不佳的患者中，T細胞介導機制比抗體介導機制發(fā)揮了更為重要的作用。

如果在IVMP之后應用PEX意味著IVMP療法的失敗，那么經(jīng)過IVMP治療的發(fā)作中有60%都是不完全恢復或完全沒有任何恢復的(N = 147)。隨后有25次的發(fā)作接受了PEX治療，40%取得了完全恢復。這意味著PEX在MOG抗體陽性且IVMP治療失敗的患者中扮演了有益的角色，同樣，也試用于AQP4抗體陽性的NMOSD患者[35]。

改良的PEX療法所取得的良好效果以及大量激素沖擊療法帶來的風險，即案例2中靜脈竇血栓所導致的腦水腫和癲癇引起人們的關注，這意味著，MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎和或脊髓炎應該更多地考慮PEX療法。PEX可以作為嚴重發(fā)作時逐漸加量的極高劑量IVMP療法的替代治療，尤其是之前對PEX反應良好的患者。然而，在案例1和案例3中，在幾輪的PEX治療之后出現(xiàn)了尿膿毒癥，這說明，PEX及IA相關風險必須引起我們的重視，尤其是那些多次采用此治療的患者和與IVMP或IS聯(lián)用的患者。

長期免疫治療之后的嚴重發(fā)作

長期的IS或IM治療對預防遠期發(fā)作并非總是有效。大約70%接受IS或IM藥物的患者都在治療期間至少存在一次發(fā)作。包括接受AZA, MTX, NAT, IFN-β, GLAT,利妥昔單抗，奧法木單抗和米托蒽醌治療的患者。案例6在多種免疫治療之下，至少有12次視神經(jīng)炎或脊髓炎發(fā)作，案例1發(fā)生了15次。在我們調查的人群中，IS/IM治療的并發(fā)癥很少見，包括需手術治療的尖銳濕疣，AZA治療后肝酶升高，和對利妥昔單抗過敏。

AZA治療的失敗與其潛伏期、缺乏聯(lián)合其他治療有關

之前報道，AZA對NMO及AQP4抗體陽性的NMOSD部分有效，是我們的群體中最常用的IS療法。但是，超過80%接受AZA治療的患者在治療期間，都至少經(jīng)歷了一次發(fā)作。因為AZA存在3-6個月潛伏期所以要求與口服激素聯(lián)用，我們分析了AZA失敗的時程分布型式。AZA治療中發(fā)生了34次發(fā)作，14例(41.2%)在前6個月發(fā)生。而且，14例中有12例發(fā)生在沒有聯(lián)用口服激素、PEX、或其他免疫抑制劑的情況下。這意味著MOG抗體陽性患者AZA治療的失敗很大程度上是由已知的藥物起效潛伏期引起的。而且，這也意味著MOG抗體陽性的患者在AZA治療的前六個月中同時使用口服激素是必要的，但需除外禁忌癥。AZA治療有潛在的局限性：部分患者在經(jīng)歷了重大發(fā)作之后，很早就停用了AZA，這也導致了前六個月內更多次的發(fā)作。我們還需要更大規(guī)模的研究來給出可靠的治療意見。最近一個回顧性研究表明：對于AQP4抗體陽性的NMOSD患者大劑量的AZA比標準療法效果更好，所以在未來的研究中，我們應該比較一下AZA與口服激素聯(lián)用的效果以及單獨應用口服激素的療效。這種高劑量療法在MOG抗體陽性患者中是否同樣適用還尚未可知。

絕大部分案例在采用MTX治療過程中復發(fā)率低

一項最近的研究表明，對于AQP4抗體陽性的NMOSD患者，MTX治療可能有效。在我們的群體中，8個MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎和或脊髓炎患者接受了MTX治療，其中六位患者的數(shù)據(jù)可信度高。在大多數(shù)接受MTX治療的患者中，復發(fā)率比總體人群復發(fā)率低，無復發(fā)期也長?；谶@些初步但富含希望的結果，我們需要進行進一步的回顧性研究來證實MTX對MOG抗體陽性視神經(jīng)炎和或脊髓炎患者的療效。

    與利妥昔單抗輸注及B細胞再現(xiàn)相關的發(fā)作

9位患者中有3位在接受利妥昔單抗治療后復發(fā)次數(shù)顯著減少。在剩下的6位患者中，復發(fā)發(fā)生于首次或第二次輸注后的2,3,4,4,7,8,8,12和20周。部分AQP4抗體陽性的NMO患者在開始使用利妥昔單抗之后出現(xiàn)短暫的惡化，與自身抗體水平和BAFF的短時間內升高相關。最近報道了一例MOG抗體陽性的患者，麻醉誘導后復發(fā)，他在三個月內復發(fā)了三次。激素聯(lián)合治療是否可以預防發(fā)作尚不明確。

據(jù)記載，一位患者在B細胞重現(xiàn)之后立即復發(fā)。這與我們在AQP4抗體陽性的NMO患者中觀察到的結果相似。這說明，1）當MOG抗體陽性的患者接受利妥昔單抗治療時，應嚴密監(jiān)測B細胞。2）治療間期應該盡可能短，應該盡可能高劑量，預防B細胞重現(xiàn)。一些研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗對部分AQP4抗體陽性的NMOSD也有效。

奧法木單抗是人體抗-CD20單克隆抗體，其靶向目標不同于利妥昔單抗的抗原決定簇。本研究中唯一應用奧法木單抗的患者復發(fā)率顯著降低，預后前景良好。但是我們需要更多地數(shù)據(jù)來做出相應的治療建議。據(jù)我們所知，這是奧法木抗體治療第一次關于MOG抗體和AQP4抗體相關EM的報道。

  干擾素-β治療下持續(xù)性或進行性的疾病活動

在目前的研究人群中，有4位患者接受了干擾素-β的治療。均表現(xiàn)為持續(xù)性或進行性的疾病活動情況。之前的數(shù)據(jù)認為干擾素-β對AQP4抗體陽性的NMOSD患者無效并且會導致疾病惡化，對于MOG抗體陽性的患者，它可能同樣是無效甚至有害的。MOG-EM與傳統(tǒng)的MS在臨床上有大量的相似之處，經(jīng)常應用干擾素-β治療。我們需要更大規(guī)模的回顧性研究來評估干擾素-β對MOG抗體陽性EM的療效。

初步研究數(shù)據(jù)不支持使用GLAT或者NAT

和干擾素-β類似，GLAT經(jīng)常用于治療傳統(tǒng)型MS。在兩位患者中，GLAT的療效是模棱兩可的，另外三位患者發(fā)生了8次大發(fā)作，所以，MOG抗體陽性的EM患者并不推薦使用GLAT。對于AQP4抗體陽性的NMOSD患者，使用GLAT也沒有明確的獲益。

NAT也被認為對MS有效，但它并沒能阻止我們的群體中三位MOG抗體陽性患者的復發(fā)。雖然之前的研究數(shù)據(jù)并不支持對MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎或脊髓炎患者使用NAT，我們還是需要經(jīng)過系統(tǒng)性的研究來得出明確的結論。近期的研究顯示，對于AQP4抗體陽性的NMOSD患者，NAT是無效的甚至是有害的。一位患者在接受米托蒽醌治療時仍多次復發(fā)，而在傳統(tǒng)的MS中，米托蒽醌被認為是有效的。

干擾素-β,GLAT,NAT這些MS療法在我們的患者身上均以失敗告終，這說明，經(jīng)典的MS與AQP4抗體或MOG抗體相關疾病在免疫發(fā)病機理方面是不同的。在此之后OCB的缺乏也證實了這一點，OCB的缺乏是傳統(tǒng)MS、我們的群體中大多數(shù)MOG抗體陽性患者以及大多數(shù)AQP4抗體陽性NMOSD的標志。

在兒童群體中，MOG抗體也應該得到與成人群體同樣的重視

首次發(fā)病平均年齡為30歲，與MS相似，但與AQP4抗體陽性的NMOSD（~39）不同。但是，在我們的研究群體中，最年輕的患者是6歲，最年長的在70歲時才經(jīng)歷了首次發(fā)作，這說明MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎和或脊髓炎，就像AQP4抗體陽性的NMOSD一樣，發(fā)病不分年齡，在兒童中同樣需要考慮。4位兒童期起病的患者均以視神經(jīng)炎為首發(fā)癥狀，僅有1例同時伴有脊髓炎。與此相似的是，4位年齡最大的患者也是以視神經(jīng)炎起病。根據(jù)最后的隨訪，8/11 (73 %)起病年齡小于20歲的患者都是復發(fā)性病程，其中5位都導致了相關的殘疾。剩下的兩位患者中有一位的觀察時間過短以至于不能被確定為復發(fā)性疾病。這個發(fā)現(xiàn)否定了以下說法：低齡的MOG抗體陽性視神經(jīng)炎患者大多數(shù)是單相病程；同時也說明，兒童跟成人一樣，同樣需要長期免疫治療。無論如何，我們還是需要更大規(guī)模的研究來證實。4位最高齡患者中有三位是復發(fā)性病程。

有意思的是，我們的某位患者（第三部分案例6）首次發(fā)作與第一次復發(fā)間隔的時間非常長，他首次發(fā)作在12歲，之后的LETM發(fā)作在41年之后。據(jù)記載，還有兩位患者在兒童期患有其他疾病，與MOG抗體陽性的EM共存。目前我們尚不清楚這些童年早期事件是否能用一元論解釋（他們在18.5年和22年后才首次發(fā)?。?，我們并沒有進行統(tǒng)計學分析。

據(jù)我們所知，患者20是迄今為止起病年齡最大的白人MOG抗體陽性患者，他的首次發(fā)病年齡為70歲。根據(jù)之前的文獻，年紀最小的患者僅1歲，年級最大的患者是一位70歲首次發(fā)病的日本患者。

與此相似，AQP4抗體陽性的NMOSD患者同樣累及兒童及成年人。因此，MOG抗體陽性的EM是AQP4抗體陽性的NMOSD重要的鑒別診斷，且與年齡無關。

補充圖片：

未完，待續(xù)------

MOG抗體與視神經(jīng)脊髓炎及相關疾?。ǘ?/a>