女性比男性更易患病

本研究中，女性患病數(shù)量是男性的2.8倍。在AQP4抗體陽性的NMOSD中,女性的性別是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[83,84]。后來我們發(fā)現(xiàn)了白人患者中女性數(shù)量更多，男女比例為9:1[34]。目前和之前的群體中，MOG抗體陽性患者中的女性比例與AQP4抗體陰性的NMOSD[34]和典型的MS[84]相似。最終隨訪中女性較高的EDSS中位分?jǐn)?shù)提示女性可能受到疾病的影響更重，即便疾病持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短。但是我們需要驗(yàn)證性的研究來證實(shí)這一發(fā)現(xiàn)。

 疾病發(fā)作可能發(fā)生在孕期或產(chǎn)后

目前還沒有系統(tǒng)的研究過懷孕對(duì)MOG抗體陽性EM的影響。最近一項(xiàng)研究顯示，懷孕可能對(duì)NMO的疾病進(jìn)程產(chǎn)生不良影響；但是，沒有數(shù)據(jù)表明懷孕對(duì)患者的AQP4抗體 或 MOG抗體狀態(tài)有何影響。研究者們發(fā)現(xiàn)，在懷孕之后的第一個(gè)月發(fā)病率明顯升高，生產(chǎn)后一年會(huì)發(fā)生更嚴(yán)重的殘疾。在另一群體中，14/40 AQP4抗體陽性的患者都是在孕期(n =3)或生產(chǎn)/流產(chǎn)后1年內(nèi)(n =11)出現(xiàn)了NMOSD的首次發(fā)作。雖然孕期和孕前的ARR并無差異，但是在產(chǎn)后第一個(gè)月和第二個(gè)月內(nèi)，ARR顯著升高；而且，77%的生產(chǎn)行為都與產(chǎn)后復(fù)發(fā)相關(guān)。在MS中，懷孕被認(rèn)為可以減少復(fù)發(fā)，尤其是在第二個(gè)月和第三個(gè)月內(nèi)；雖然復(fù)發(fā)率在產(chǎn)后的3-6個(gè)月會(huì)升高，但不會(huì)增加長期致殘率。在目前的研究人群中，大約四分之一的MOG抗體陽性的女性在懷孕期間后產(chǎn)后都至少經(jīng)歷了一次復(fù)發(fā)。更重要的是，有三位患者在產(chǎn)后首次發(fā)病。這可能表明，懷孕和或生產(chǎn)相關(guān)的免疫改變在誘導(dǎo)發(fā)作和疾病感應(yīng)可能起到了一定的作用。但是，我們已知大多數(shù)發(fā)作和整個(gè)女性亞組的患病情況與懷孕和生產(chǎn)無關(guān)，其他的危險(xiǎn)因素可能更為重要。以這些數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，我們需要系統(tǒng)性的前瞻性研究來證明懷孕和生產(chǎn)在MOG抗體陽性EM中發(fā)揮的作用。

感染及疫苗接種后的發(fā)作

40%的患者至少在一次發(fā)作之前存在感染，至少11例患者在感染后短期內(nèi)發(fā)病，2例患者在疫苗接種后短期內(nèi)發(fā)病。這同樣發(fā)生在AQP4抗體陽性的NMOSD中，據(jù)報(bào)道，20-30%的案例在發(fā)病前經(jīng)歷過感染。急性感染也被認(rèn)為是導(dǎo)致典型MS臨床發(fā)作的誘因。但是，感染或疫苗接種與MOG抗體陽性EM之間的確切關(guān)系依舊尚未可知。雖然沒有分子模擬的證據(jù)，我們依舊可以推測出，感染相關(guān)的免疫改變和或血腦屏障的損傷導(dǎo)致了中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)生。AQP4抗體陽性的NMOSD中，急性發(fā)作確實(shí)與上升的QA1b相關(guān)，QA1b的升高，則與結(jié)構(gòu)性屏障損傷相關(guān)。根據(jù)目前的研究結(jié)果，在MOG抗體陽性的患者中大約三分之一都存在QAlb的升高。QAlb也反映了腦脊液流速的變化。2例免疫接種后發(fā)病的案例均發(fā)生在接種破傷風(fēng)、白喉和百日咳疫苗后，這值得更深入的研究。根據(jù)記載，兩位患者都發(fā)展為進(jìn)展性病程。這與傳統(tǒng)的免疫接種后ADEM不同，免疫接種后ADEM通常是單相病程。

腦脊液結(jié)果與MS不同，但與AQP4抗體陽性的NMO相似

腦脊液的檢查很有希望被用于鑒別典型的MS和MOG抗體陽性的EM，但不能用于鑒別MOG抗體陽性的EM和AQP4抗體陽性的EM：因?yàn)樵贏QP4抗體陽性的患者中，OCB和陽性的腦脊液/血清IgG比例在大多數(shù)MS患者中均存在并且被當(dāng)做MS的診斷標(biāo)志，但90%的MOG抗體陽性患者卻不具備此項(xiàng)特征。而且，在僅有的6位OCB陽性的患者中，有2位患者的OCB后來消失了；與此相反，MS患者在幾十年后OCB水平依舊很穩(wěn)定。64 % AQP4抗體陽性的NMO患者至少一次在腦脊液中找到了中性粒細(xì)胞，但典型的MS無此特征。

OCB的缺乏以及腦脊液粒細(xì)胞的異常增多提示臨床醫(yī)生診斷為可疑MS的患者可能是MOG抗體或AQP4抗體陽性的腦脊髓炎。

疾病播散的亞臨床證據(jù)

我們至少在3位無視神經(jīng)炎臨床表現(xiàn)的患者身上發(fā)現(xiàn)了視神經(jīng)損傷的電生理學(xué)證據(jù)，在至少在三位無脊髓炎臨床表現(xiàn)的患者身上發(fā)現(xiàn)了脊髓損傷的電生理學(xué)證據(jù)。與此相似，我們在21位患者中發(fā)現(xiàn)，他們僅患有視神經(jīng)炎和或脊髓炎而從未有過腦炎或小腦炎的臨床表現(xiàn)，卻在核磁中發(fā)現(xiàn)了幕上的、腦干或小腦的病灶。同時(shí)，2位視神經(jīng)炎患者從未出現(xiàn)過脊髓炎癥狀，卻在脊髓核磁中發(fā)現(xiàn)了病灶。這表明，某些案例中可能存在亞臨床炎性損傷，我們應(yīng)該完善核磁和電生理學(xué)檢查來明確MOG抗體陽性患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的波及范圍。如果我們不僅把臨床發(fā)作納入考慮，同時(shí)還能通過電生理檢查和核磁檢查明確亞臨床病灶，根據(jù)最終隨訪，我們就能找到37/50 或者 74 %患者疾病播散的證據(jù)，如果僅僅依靠臨床表現(xiàn)，我們僅能發(fā)現(xiàn)26/50 或52 %。

VEP及SSEP未被納入1999和2006版的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，NMO的診斷依靠臨床上視神經(jīng)炎和脊髓炎的發(fā)作，2015版的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣如此。在僅僅表現(xiàn)為獨(dú)立視神經(jīng)炎或獨(dú)立脊髓炎的MOG抗體陽性患者中，關(guān)于病理學(xué)EP的疾病預(yù)兆、診斷和治療方法方面的潛力，以及核磁發(fā)現(xiàn)對(duì)疾病播散的預(yù)示作用，仍需要系統(tǒng)性的研究。在AQP4抗體陽性的NMOSD患者中，我們也發(fā)現(xiàn)了亞臨床視神經(jīng)損傷的證據(jù)。

雙側(cè)視神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎與脊髓炎同時(shí)發(fā)生都是常見的首發(fā)癥狀

根據(jù)最后的隨訪，在經(jīng)歷過視神經(jīng)炎和脊髓炎的患者中，至少40%的人至少有一次二者同時(shí)發(fā)作的情況，AQP4抗體陽性的NMO患者同樣如此。但是，談到以視神經(jīng)炎和脊髓炎同時(shí)發(fā)作為首發(fā)癥狀，MOG抗體陽性的患者比AQP4抗體陽性的NMOSD患者發(fā)生率更高。與此相似，既往患者視神經(jīng)炎的MOG抗體陽性患者與AQP4抗體陽性的NMOSD患者相比，前者以雙側(cè)視神經(jīng)炎起病的可能性更大。同時(shí)起病的視神經(jīng)炎和脊髓炎以及雙側(cè)視神經(jīng)炎作為首發(fā)癥狀時(shí)，是具有診斷價(jià)值的，臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮MOG抗體檢測。

短節(jié)段的脊髓病變不能除外MOG抗體陽性

核磁上脊髓病灶超過3個(gè)脊髓節(jié)段被認(rèn)為是AQP4抗體陽性NMOSD標(biāo)志，但是在典型MS中卻不常見。在1999年的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)中，長脊髓節(jié)段的病變加上臨床脊髓炎表現(xiàn)屬于支持性證據(jù)。而2006版的診斷標(biāo)準(zhǔn)有三個(gè)特征，分別是LETM、視神經(jīng)炎和脊髓炎。我們在本研究和之前研究中所發(fā)現(xiàn)的LETM與MOG抗體之間的關(guān)系具有重要的鑒別診斷意義。

但是，兩項(xiàng)最近的研究表明，AQP4抗體陽性的NMOSD患者中，高達(dá)15%的核磁影像上并沒有長節(jié)段的脊髓損傷。類似的是，我們的MOG抗體陽性的患者中，有8位的脊髓病灶沒有超過2個(gè)節(jié)段；另外10位患者至少有一次核磁顯示非長節(jié)段病灶，但在此之前和之后的影像均為長節(jié)段病灶。MOG抗體或AQP4抗體陽性的脊髓炎是否表現(xiàn)為短節(jié)段病灶是時(shí)間問題，同時(shí)也受到其他因素影響。如果在發(fā)作的超早期或者急性期后很久行核磁檢查，脊髓病灶可能仍然是長節(jié)段的或已處于恢復(fù)階段。

與AQP4抗體陽性的脊髓炎相似，我們的患者中也有許多人至少一次在核磁中發(fā)現(xiàn)了超過一個(gè)脊髓節(jié)段的病灶和脊髓的水腫。但不同的是，AQP4抗體陽性的脊髓炎患者中，部分會(huì)出現(xiàn)脊髓壞死性病灶導(dǎo)致脊髓空洞，但在MOG抗體陽性的患者中卻從未發(fā)現(xiàn)。

 病變可能影響整個(gè)視覺通路

雖然MOG抗體陽性的患者中，球后視神經(jīng)炎是非常常見的，但是當(dāng)此類患者出現(xiàn)視覺癥狀時(shí)，我們也應(yīng)該考慮到可能是視覺通路上的其他結(jié)構(gòu)受到了損傷。許多患者有視神經(jīng)乳頭炎的征象，核磁上也會(huì)發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)前部炎癥的證據(jù)。然而，部分患者存在視交叉病變和或縱向擴(kuò)展的視神經(jīng)炎（LEON，同時(shí)影響到了視神經(jīng)的前部和后部）。之前，無論是LEON還是視交叉病變都被認(rèn)為是AQP4抗體陽性NMOSD的標(biāo)志。我們的發(fā)現(xiàn)與澳大利亞的一項(xiàng)研究得出的結(jié)論是一致的，這項(xiàng)報(bào)道：AQP4抗體相關(guān)的視神經(jīng)炎和MOG抗體相關(guān)的視神經(jīng)炎與MS相關(guān)視神經(jīng)炎相比，前兩者視神經(jīng)病變長度更長。某位患者是因?yàn)橐暿∽儗?dǎo)致了視力損傷。部分患者存在枕部白質(zhì)病變。

眼周的對(duì)比增強(qiáng)要求我們進(jìn)行更深入的研究

如圖9所示，我們不僅僅能在視神經(jīng)看到對(duì)比增強(qiáng)，也可以在眼周神經(jīng)鞘和眶周看到此現(xiàn)象。這種影像表現(xiàn)可能將來會(huì)用于鑒別診斷，也值得更深入的研究。與此發(fā)現(xiàn)一致的是，Kim等人在最新的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，18位MOG抗體陽性的患者中有6位出現(xiàn)了周圍神經(jīng)的強(qiáng)化。鑒于這些案例存在不同的核磁特征，是否出現(xiàn)此種現(xiàn)象可能與疾病和治療狀態(tài)相關(guān)：至少三分之一不存在眼周強(qiáng)化的核磁是在疾病的緩解期進(jìn)行的，剩下的患者在進(jìn)行核磁檢查之前接受了高劑量的IVMP治療。

  MOG抗體陽性的患者很少合并其他自身免疫病

AQP4抗體陽性的NMOSD患者中至少三分之一合并其他自身免疫病。與此不同，MOG抗體陽性的患者中只有9%合并其他自身免疫病。系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、重癥肌無力在AQP4抗體陽性的NMOSD患者中很常見，在我們的MOG抗體陽性的患者群體中卻從未出現(xiàn)過。這與最近一項(xiàng)研究的觀點(diǎn)不謀而合，這項(xiàng)研究顯示，AQP4抗體血清反應(yīng)陰性的NMOSD患者合并自身免疫病的概率比較低。有意思的是，某位患者抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗TSH受體抗體相關(guān)的甲狀腺功能亢進(jìn)的首發(fā)癥狀僅僅發(fā)生在MOG抗體陽性脊髓炎首次發(fā)作之后的7周，這說明，MOG自身免疫反應(yīng)僅僅是本例廣泛免疫失調(diào)中的一環(huán)。

疾病分類

2015的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)要求“選擇性診斷”需被排除。但是，我們并不清楚MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎或脊髓炎是否應(yīng)該作為“選擇性診斷。AQP-IgG陽性和OG-IgG陽性的EM在靶結(jié)構(gòu)、免疫組織病理學(xué)方面是不同的，但是MOG抗體并沒有被明確的認(rèn)定為排除標(biāo)準(zhǔn)。這反映出：診斷標(biāo)準(zhǔn)有所改進(jìn)，但MOG抗體陽性患者的數(shù)據(jù)依舊缺乏。

根據(jù)目前的研究，所有MOG抗體陽性患者中，只有三分之一符合AQP4抗體陰性NMOSD的臨床及影像診斷標(biāo)準(zhǔn)。如果MOG抗體不被視為NMOSD的排除標(biāo)準(zhǔn)，將導(dǎo)致部分MOG抗體陽性的患者被認(rèn)為是符合NMOSD的臨床和治療標(biāo)準(zhǔn)，另一部分僅僅因?yàn)楸硇筒煌慌懦?，盡管所有人都屬于同樣的疾病譜免疫基因型。這可能會(huì)導(dǎo)致相關(guān)結(jié)論的偏差：幾乎所有符合NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者均曾患ON或LETM，但是根據(jù)最終隨訪，他們中大多數(shù)都不符合孤立ON或孤立LETM的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同樣，將MOG抗體陽性的患者納入NMOSD人群中也會(huì)造成誤解。

所以，我們認(rèn)為確認(rèn)MOG抗體血清陽性的患者應(yīng)該作為NMOSD的排除標(biāo)準(zhǔn)，NMOSD應(yīng)該嚴(yán)格被限定為AQP4抗體陽性的患者或血清中二者均陰性但符合AQP4抗體陰性 NMOSD標(biāo)準(zhǔn)的患者。

這種方法有兩種潛在的局限性。第一，若將MOG抗體血清陽性作為NMOSD的排除標(biāo)準(zhǔn)，需要提供MOG抗體測試的參照實(shí)驗(yàn)，需要建立多中心模式來保證較高的特異性。或者，可以像最近建立的NMOSD標(biāo)準(zhǔn)一樣，建立MOG抗體陽性NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)（建立在血清學(xué)和支持性的臨床標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上）。第二，所謂的雙陽性患者，也就是MOG抗體及AQP4抗體均陽性的患者，面臨著診斷困境。但是，此類患者應(yīng)該被臨床試驗(yàn)排除在外，因?yàn)樗麄兛赡芑加袃煞N獨(dú)立的疾病。而且，雙陽性的患者非常罕見，目前世界范圍內(nèi)已報(bào)道的少量案例均沒有最終確診。

     局限性

我們承認(rèn)，我們的研究存在一些明顯的局限性。首先，就像該領(lǐng)域所有先前的研究一樣，我們的研究設(shè)計(jì)是回顧性的，并且涉及到了大量的神經(jīng)中心。然而，因?yàn)榘l(fā)病率低，回顧性的單中心研究想要納入足夠多數(shù)量的患者是很難實(shí)現(xiàn)的。而且，本研究的多中心設(shè)計(jì)包含了11個(gè)學(xué)術(shù)中心，減少了轉(zhuǎn)診偏倚，轉(zhuǎn)診偏倚是作者之前關(guān)于NMO的單中心研究中可能存在的局限性。而且，我們最近才研究中檢測MOG抗體的可靠方法，所以，目前只有長期的回顧性研究數(shù)據(jù)是可用的。其次，良性或單相長期病程的患者不太可能被送進(jìn)醫(yī)院，所以在目前的人群中患者人數(shù)不足。但是，此種類型的潛在誤差是以醫(yī)院為基礎(chǔ)的所有研究的固有誤差，并不能完全避免。所以，所有涉及到的中心都應(yīng)有針對(duì)神經(jīng)炎的轉(zhuǎn)科門診，住院和門診的患者都應(yīng)該被納入進(jìn)來。在德國和意大利，公共醫(yī)療是免費(fèi)的，所以準(zhǔn)入門檻很低。第三，在根據(jù)臨床及影像學(xué)特征被診斷為ADEM的患，尤其是兒童，也曾檢測出MOG抗體陽性。這些案例被沒有包含在目前的研究人群中，我們納入的是ON和或脊髓炎的患者。我們的研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)MOG抗體陽性的CNS炎癥的患者為復(fù)發(fā)性病程，部分病例在首次發(fā)作后數(shù)年才會(huì)復(fù)發(fā)，所以，我們需要系統(tǒng)性的后續(xù)研究來之前診斷的ADEM與MOG抗體之間的關(guān)聯(lián)。

結(jié)論與展望

總之，我們的研究證實(shí)，MOG抗體相關(guān)的視神經(jīng)炎和脊髓炎通常為復(fù)發(fā)性病程，且在大量患者中會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的和或持續(xù)性的殘疾。視神經(jīng)損害導(dǎo)致的功能性失明是最常見的后遺癥。下肢輕癱、感覺遲鈍和疼痛是脊髓炎患者的常見癥狀。部分患者只經(jīng)歷了僅僅表現(xiàn)為感覺癥狀的輕度發(fā)作，這些人的核磁上可能看不到病灶也沒有電生理的改變。雖然我們的群體中大多數(shù)MOG抗體陽性的脊髓炎有LETM，但是非長節(jié)段病變并不能排除診斷。端腦、腦干或小腦的臨床癥狀和影像學(xué)改變常常是共存的，在一些案例中病變可以十分廣泛。腦干癥狀包括難治性的惡心嘔吐和致命的呼吸道并發(fā)癥。在AQP4抗體陽性的NMOSD中，腦脊液檢查表明，大部分患者有輕度的腦脊液細(xì)胞數(shù)增多，與MS不同，在絕大多數(shù)案例中，我們沒有發(fā)現(xiàn)IgG鞘內(nèi)合成的證據(jù)。在許多患者中，IVMP和PEX治療是有效的，免疫抑制療法后，經(jīng)?？梢該Q來無發(fā)作期。但是，我們注意到有幾例患者，急性長期治療是失敗的，隨后便很快出現(xiàn)了殘疾。特別要注意的是，MOG抗體陽性患者在急性發(fā)作期中止IVMP治療后經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)爆發(fā)性發(fā)作。部分患者在PEX治療后完全恢復(fù)，包括對(duì)IVMP無效的患者。采用AZA治療患者的嚴(yán)重發(fā)作通常發(fā)生于AZA的潛伏期內(nèi)和未與口服激素聯(lián)用的患者中。MTX被認(rèn)為對(duì)MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎和或脊髓炎可能有效。干擾素-β僅被用于誤診為經(jīng)典MS的少量患者，且與疾病活動(dòng)增加相關(guān)。利妥昔單抗對(duì)部分患者有效，但是部分患者在首次輸注后的幾周內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)新的發(fā)作，與AQP4抗體陽性的NMOSD相似。我們的研究包含了部分最年輕和最高齡的白人MOG抗體陽性患者，這說明，表現(xiàn)為視神經(jīng)炎或脊髓炎的患者，不限來源，無論年齡，我們都應(yīng)該考慮MOG抗體陽性的可能。女性比男性更易患病，且病情可能更重。與AQP4抗體陽性的NMOSD相比，MOG抗體陽性的NMOSD共存的自身免疫比較少見。AQP4抗體陽性的NMOSD與經(jīng)典的MS在臨床和影像有大量重疊，所以很多患者最初被診斷為MS。部分MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎和或脊髓炎患者符合2015版NMOSD國際診斷標(biāo)準(zhǔn)，部分是不符合的。假定所有的MOG抗體陽性的患者都具有相同的免疫學(xué)機(jī)理，從疾病分類學(xué)的觀點(diǎn)來看，這是有問題的。迄今為止，有些臨床和影像的特點(diǎn)是AQP4抗體陽性的NMO的特征，比如：長節(jié)段脊髓病灶，病灶位于激素中央部，縱向延伸的視神經(jīng)病灶，病灶累及視交叉，極后區(qū)病灶，難治性惡心嘔吐和丘腦病灶；MS的特征表現(xiàn)：INO，室周的，皮質(zhì)下，皮質(zhì)旁和胼胝體白質(zhì)病灶，部分MOG抗體陽性的患者也可能有以上特征。與AQP4抗體陽性的NMOSD和MS相似，部分患者的首次發(fā)作或復(fù)發(fā)是由感染或免疫接種誘發(fā)的。在我們研究群體的曾生育的所有女性中，大約有30%的人至少有一次發(fā)作發(fā)生在孕期或產(chǎn)后。之前的研究（小規(guī)模橫斷面研究，觀察期較短）認(rèn)為，MOG抗體屬于一種病情較輕的單相病程的NMOSD，我們的研究（主要針對(duì)白人）卻否認(rèn)了這種觀點(diǎn)。MOG抗體陽性的視神經(jīng)炎和脊髓炎常為復(fù)發(fā)性嚴(yán)重病程，需要考慮長期免疫抑制治療。對(duì)于MOG抗體陽性的EM，前瞻性的多中心研究和實(shí)驗(yàn)性治療是很必要的，但因?yàn)楹币姷臈l件而很難操作。