視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD），最初被稱為Devic病、視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO），是一組主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導的炎性脫髓鞘疾病。該病除了經(jīng)典的視神經(jīng)和脊髓受累之外，也可累及腦室旁室管膜周圍、間腦、腦干、大腦半球等。本文將NMOSD診療中常見一些問題和進展加以討論評述，以便臨床更好地掌握其診斷和治療該病。

自2004年Lennon發(fā)現(xiàn)NMO的特異標記物即水通道蛋白4抗體（aquaporin 4 antibody）或AQP4-IgG，以及2015年NMO國際協(xié)作組在最新NMOSD診斷標準中強調(diào)AQP4-IgG的診斷價值以來，經(jīng)典的NMOSD實際上可歸類為自身免疫性AQP4水通道病（autoimmune AQP4 channelopathies）。而在AQP4-IgG陰性的NMOSD中，有部分為髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody，MOG-IgG）陽性，且進一步研究發(fā)現(xiàn)MOG-IgG陽性和AQP4-IgG陽性的NMOSD在臨床、影像和病理方面均有差異，因此又衍生出MOG-IgG相關的腦脊髓炎（MOG-IgG-associated encephalomyelitis，MOG-EM）或MOG抗體病（MOG-IgG antibody disease，MOG-AD）的概念，并對其診斷形成國際專家共識。除此之外，AQP4-IgG陰性或MOG-IgG陰性的NMOSD患者中還發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）抗體、水通道蛋白1抗體（aquaporin1 antibody，AQP1-IgG）陽性的病例。

這些不同抗體陽性的患者，其臨床表現(xiàn)、影像特點確實存在一定差異。例如，MOG-IgG陽性的NMOSD在臨床表現(xiàn)有的首次以腦占位樣病變出現(xiàn)。一例38歲女性患者，以“左肢麻木無力伴言語不利1個月余”就診，其磁共振（MRI）示右側顳葉及腦干占位病變（圖1A），外科以為膠質(zhì)瘤進行腦立體定向手術，活檢示炎性脫髓鞘，轉(zhuǎn)神經(jīng)內(nèi)科后臨床診斷考慮為瘤樣炎性脫髓鞘病變（TDLs），給予糖皮質(zhì)激素（后文簡稱“激素”）沖擊治療后癥狀完全好轉(zhuǎn)出院。出院3個月后因發(fā)生右側眶周疼痛伴右眼視力下降3d再次入院，行腰穿檢查腦脊液（CSF）示白細胞計數(shù)3×10^6/L，蛋白354mg/L；血清及CSF寡克隆區(qū)帶（OB）陰性；血清AQP4-IgG陰性，但血清MOG-IgG陽性。視神經(jīng)增強MRI可見右側視神經(jīng)前段及視盤明顯強化（圖1B），該患者最后診斷MOG-IgG相關的NMO。所以，應注意MOG-AD并非首次臨床表現(xiàn)都以視神經(jīng)或脊髓損傷為表現(xiàn)，有時復發(fā)才出現(xiàn)視力下降或脊髓炎的表現(xiàn)。因此，對于腦部有脫髓鞘病變可能的患者應該在最初就進行血清MOG-IgG、AQP4-IgG等抗體及腦脊液OB的檢測。有研究顯示MOG-IgG陽性更多見于兒童、急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）、復發(fā)性視神經(jīng)炎；MOG-IgG相關的視神經(jīng)炎其視力預后較AQP4-IgG陽性為好，運動功能損傷也較輕，但易致膀胱功能障礙和性功能障礙。需要注意的是，為減少假陽性和假陰性，在檢測AQP4-IgG和MOG-IgG時，建議優(yōu)先考慮基于細胞轉(zhuǎn)染（CBA）或流式細胞法，標本為靜脈血，當抗體表達水平與臨床和影像診斷不一致時，需要再次復查抗體水平。

AQP4-IgG陽性NMOSD也可存在自身免疫性腦炎抗體陽性，如N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate，NMDA）抗體。這時臨床診斷上常常糾結是以NMOSD為主還是自身免疫性腦炎為主，這時應該以患者的臨床表現(xiàn)作為判斷診斷的基礎，如患者自身免疫性腦炎相關臨床表現(xiàn)突出，精神癥狀顯著，且NMDA抗體陽性，就應以自身免疫性腦炎為首要診斷，AQP4-IgG陽性有可能只是伴隨的免疫反應，后期隨訪常常轉(zhuǎn)陰，因此不能僅依據(jù)AQP4-IgG弱陽性就診斷NMOSD。

NMOSD也容易合并其他自身免疫相關抗體。有研究顯示，NMOSD容易合并抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro-52抗體、抗核抗體、抗狼瘡抗凝物等抗體，有的抗體雖弱陽性，但缺乏臨床癥候，所以達不到干燥綜合征、紅斑狼瘡等疾病的診斷標準。Pittock等的研究發(fā)現(xiàn)在NMO中抗核抗體的檢出率為52％，其他自身抗體陽性的檢出率是48％。合并自身免疫疾病的NMOSD平均發(fā)病年齡比不伴自身免疫疾病的NMOSD發(fā)病年齡要大，其擴展殘疾狀態(tài)量表（expanded disability status scale，EDSS）評分也更高，神經(jīng)功能缺失程度更嚴重。合并這些自身免疫抗體陽性的NMOSD比沒有合并的更容易復發(fā)，女性更多見，預后相對更差。

多種抗體共病的情況也說明免疫疾病機制復雜。隨著更多抗體的檢測和認識，一種譜系疾病有時難以用一個抗體概括其全貌。神經(jīng)科醫(yī)生應及時更新對NMOSD的理解，對疾病的診斷不單純依賴抗體，必須結合臨床，這樣才能在診斷和鑒別診斷中做到游刃有余。

NMOSD的顱內(nèi)病灶多與AQP4受體分布相關，常累及間腦、三腦室周圍、腦橋被蓋、胼胝體、延髓極后區(qū)等。有的患者也可表現(xiàn)為腫瘤樣占位或多發(fā)片狀病灶，與TDLs或ADEM類似，需進行AQP4-IgG檢測以協(xié)助診斷。NMOSD脊髓多為長節(jié)段性橫貫性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM），且脊髓中央病灶多見，灰質(zhì)可受累。需注意與硬脊膜動靜脈瘺（dural arteriovenous fistula，AVF）、髓周或髓內(nèi)動靜脈畸形（intramedullary spinal arteriovenous malformations，AVMs）或脊髓腫瘤進行鑒別。AVF通常為長節(jié)段甚至超長節(jié)段脊髓病變，病情進展性或階梯樣加重，T2加權成像上可見硬膜內(nèi)流空信號，T1加權成像和磁共振血管成像（MRA）上可見迂曲血管，脊髓動脈血管造影可明確。通過MRI檢查鑒別髓周AVF時，要仔細尋找流空信號，以及注意脊髓MRI增強掃描時沿著脊膜的強化表現(xiàn)。一例61歲男性患者，主訴為“漸進性間斷肢體乏力伴頭暈、行走不穩(wěn)2年，納差、嘔吐、排尿費力6個月，四肢癱瘓兩周，體重下降5kg”。頸部MRI可見延髓及頸髓上段T2高信號（圖2A），患者在外院被診斷為“脫髓鞘病可能，不除外NMOSD，也需要鑒別脊髓膠質(zhì)瘤病”。后給予激素治療，病情進一步加重，多次會診及治療仍收效甚微。最后患者出現(xiàn)呼吸困難，需呼吸機維持治療。實際從圖2A能隱約看到脊髓的前后腦脊液信號有中斷現(xiàn)象，呈圓點狀T2低信號，此即為流空信號，代表髓周存在的血管畸形。增強MRI（圖2B）T1像可見脊髓表面脊膜有強化表現(xiàn)，這也代表了髓周異常的血管強化影（正常時不應有強化表現(xiàn)）。在脊髓的冠狀掃描位（圖2C）上可清晰看到增強的異常蚯蚓狀血管影。因此，該患者所患為髓周動靜脈瘺。此類患者有時用激素或活血化瘀治療時癥狀可進一步加重，必須通過介入手術把動靜脈瘺封堵才能解決問題。本文作者曾遇1例80歲男患者，與上述患者情況類似，也是高頸段脊髓病變，因為血AQP4-IgG弱陽性于外院被診斷為NMOSD，給予激素治療后導致呼吸困難而予呼吸機維持生命。實際從其脊髓的MRI影像能夠發(fā)現(xiàn)高頸段脊髓髓外存在髓周動靜脈瘺，但臨床工作中有時影像科醫(yī)師也不能清晰明確辨別髓周動靜脈瘺，因而不能提供有效地影像診斷幫助。因此，希望神經(jīng)專科醫(yī)師掌握NMOSD與脊髓動靜脈畸形的影像鑒別，減少誤診誤治。

AQP4-IgG相關NMOSD和MOG-IgG相關NMOSD影像表現(xiàn)亦存在不同。MOG-IgG所致視神經(jīng)炎好發(fā)于視神經(jīng)前段，視盤水腫明顯，視神經(jīng)鞘周圍的炎性反應和強化明顯，有的可累及眶周脂肪組織，25％的患者可為雙側視神經(jīng)炎。MOG-IgG所致脊髓炎，灰質(zhì)和白質(zhì)均可受累，圓錐受累多見，MRI平掃可發(fā)現(xiàn)“矢狀位線樣高信號（sagittal line hyperintensity，SLH）”或“假性室管膜擴張（pseudo dilatation of the ependymal canal）”征。顱內(nèi)病灶受累方面，MOG-IgG陽性的NMOSD多表現(xiàn)為軟腦膜強化和丘腦受累。此外，MOG-IgG陽性的NMOSD脊髓病變以胸、腰骶段多見，而AQP4-IgG相關NMOSD的脊髓病變以頸、胸段多見。

NMOSD影像也需要與脊髓腫瘤影像進行鑒別。通常脊髓腫瘤尤其是星形細胞瘤影像顯著，脊髓增粗，但其臨床癥候相對較輕，如肢癱較輕，感覺障礙較少，很少出現(xiàn)像NMOSD脊髓病變?nèi)菀装l(fā)生的瘙癢癥候。如He等報道了59例NMOSD患者中有38例在病程中出現(xiàn)瘙癢，16例患者以瘙癢為首發(fā)癥狀，且瘙癢部位與脊髓受累節(jié)段相符。經(jīng)?？梢奛MOSD患者因瘙癢而使皮膚搔抓留痕。因此，應注意詢問NMOSD患者有無瘙癢癥候。脊髓腫瘤性病變以麻木、疼痛、肢體力弱為主要表現(xiàn)，極少數(shù)有蟻行感，但并非瘙癢。另外，臨床上要重視對NMOSD患者尿便障礙的問診，如輕微的排尿障礙，包括排尿等待、延時、費力，與之前排尿排便習慣是否不同，以了解有無脊髓受累。而脊髓腫瘤尿便障礙出現(xiàn)較少，且較晚。

總之，要掌握好NMOSD不同抗體陽性患者的影像異同，進行影像鑒別時需結合NMOSD多種抗體標識物的檢測，把握腫瘤性疾病與脫髓鞘病的影像病灶差異。

NMOSD常規(guī)治療分為急性期治療和序貫治療。急性期治療包括激素沖擊治療、靜脈應用免疫球蛋白和血漿置換，目的是減輕炎性反應。激素治療原則：大劑量沖擊、緩慢階梯遞減、小劑量長期維持。歐洲神經(jīng)病學聯(lián)盟（EFNS）建議應用甲潑尼龍1g/d，3-5d后改口服并逐漸減量。中國NMOSD診治指南建議給出的激素減量方案更加具體可操作，但總的用藥原則與EFNS一致。在臨床實踐中，需注意有的NMOSD患者依從性差，會擅自停藥、不按時間及要求規(guī)范減量，增加復發(fā)風險。因此，需充分告知患者治療方案并建議定期復診以便指導和監(jiān)督。臨床醫(yī)生應熟知激素的副作用，如大劑量激素靜點至口服減量期間（＞20mg/d）過量活動或可能致股骨頭壞死。血糖異常不是激素使用的絕對禁忌證，如在激素應用期間血糖偏高，可以應用二甲雙胍或胰島素進行干預。

NMOSD序貫治療使用免疫抑制劑，目的是減少復發(fā)。一線藥物包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔單抗、甲氨蝶呤等，二線藥物有環(huán)磷酰胺、米托蒽醌、他克莫司、丙種球蛋白等。作者單位應用免疫抑制劑的經(jīng)驗是環(huán)磷酰胺具有較好的療效且符合藥效經(jīng)濟學，可有效抑制NMOSD復發(fā)，且不良反應發(fā)生率低。下一步應有必要開展嚴格的多中心隨機對照試驗來明確上述免疫抑制劑療效。

此外，本文作者在實踐中發(fā)現(xiàn)NMOSD患者的初發(fā)和復發(fā)常與患者的生活作息、情緒有一些關系。此類患者多有營養(yǎng)不均（偏素食）或營養(yǎng)不佳（有的快速減量）、睡眠不佳（熬夜多、睡眠不足、常失眠等）和情緒不穩(wěn)或低下等情況。因此，患者應當加強營養(yǎng)（高蛋白飲食）、改善睡眠、調(diào)節(jié)情緒，這對病情改善、減少復發(fā)有益。

大部分MOG-IgG陽性的NMOSD對激素敏感，且大部分患者呈單向病程，可不需長期應用免疫抑制劑。少數(shù)MOG-IgG陽性NMOSD其復發(fā)頻率可以較AQP4-IgG陽性NMOSD更頻繁，對激素治療反應效果更好，這部分患者可能需要免疫抑制劑的應用來預防復發(fā)。

近年來，正在研發(fā)的新型免疫抑制劑取得了令人欣喜的結果。依庫麗單抗（eculizumab）是一種抑制補體C5的人單克隆抗體，2019年8月在新英格蘭雜志上公布其治療AQP4-IgG陽性NMOSD的III期臨床試驗結果，依庫麗單抗組和安慰劑組經(jīng)校正的年復發(fā)率分別為2％和35％，提示依庫麗單抗可有效減少NMOSD復發(fā)，其不良反應為上呼吸道感染和頭痛。2019年10月發(fā)表于Lancet雜志的inebilizumab（一種CD19單抗）臨床研究也獲得陽性結果，這項II期臨床試驗于2015年至2018年期間在25個國家的多個中心開展，inebilizumab組有12％的患者復發(fā)，安慰劑組有39％復發(fā)，提示inebilizumab可有效減少NMOSD復發(fā)，且副作用與安慰劑相當。其他類型的免疫抑制劑包括抗白細胞介素6（IL-6）受體的單克隆抗體satralizumab目前正在臨床試驗中。

總之，臨床上接診NMOSD患者時，要全面了解相關抗體尤其是AQP4-IgG和MOG-IgG的表達水平。臨床上詳細了解其視神經(jīng)、腦、脊髓的受累情況，尤其是否具備診斷標準的三大臨床核心癥狀——視神經(jīng)炎、急性脊髓炎和極后區(qū)綜合征。對臨床上年輕患者常以頭暈或眩暈、惡心嘔吐就診于急診或內(nèi)科時，不要簡單考慮胃食道返流或胃腸炎的診斷，一定要注意NMOSD的鑒別診斷，進行腦MRI影像檢查。對符合NMOSD診斷標準的病例也要注意與腫瘤、脊髓動靜脈瘺等相鑒別。除按治療原則進行急性期和序貫治療以外，還要持續(xù)動態(tài)隨訪，了解其復發(fā)情況，同時給予患者心理輔導，從精神-神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)環(huán)路給予正確引導。相信隨著新型免疫抑制劑的不斷問世，NMOSD的預后會進一步得到改善。

中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志  2019年11月第26卷第6期

作者：王志偉 戚曉昆（解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學中心神經(jīng)內(nèi)科）