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作 者：鞏純秀 王嘉麗 摘要和關鍵詞 摘要兒童甲狀腺結節(jié)的特點與成人存在明顯差異，其評估及處理亦有別于成人。評估甲狀腺結節(jié)的關鍵是鑒別結節(jié)良、惡性。早期識別其危險因素，根據病史、實驗室及相關儀器檢查明確診斷，合理治療，同時避免過度診療，有助于改善甲狀腺結節(jié)患兒尤其是惡性腫瘤患兒的預后，并減少并發(fā)癥。 關鍵詞兒童；甲狀腺結節(jié)；識別；處理 1.2 分類 甲狀腺結節(jié)是指甲狀腺細胞在局部異常生長所引起的散在病變。雖能觸及但在超聲檢查中未能證實的“結節(jié)”，不能診斷為甲狀腺結節(jié)。體檢未觸及、而在影像學檢查偶然發(fā)現的結節(jié)稱作甲狀腺意外結節(jié)［3］。大部分甲狀腺結節(jié)是由腺體增生導致的非腫瘤性結節(jié)，伴或不伴囊性結構，屬于甲狀腺腫的范疇。良性腫瘤約占所有甲狀腺結節(jié)的10%，主要表現為毒性濾泡性腺瘤［5］。甲狀腺癌根據細胞來源：濾泡上皮細胞和濾泡旁C細胞來源，另外小部分來源于甲狀腺或甲狀腺外。甲狀腺濾泡上皮來源的腫瘤即分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）在兒童中發(fā)生率較高（占甲狀腺癌的90%～95%），包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和甲狀腺濾泡性癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）。甲狀腺濾泡旁C細胞來源的甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）較罕見（占甲狀腺癌的5%～10%）。兒童甲狀腺未分化癌（anaplastic/undifferentiated thyroid carcinoma，ATC）特殊，其起源于甲狀腺濾泡細胞但是不能維持正常濾泡細胞的生物學特征。PTC主要通過淋巴系統(tǒng)轉移到氣管前淋巴結，而遠處轉移主要轉移到肺（兒童比成人為20%～30% 比 2%）；FTC則通過血液轉移至肺和肝，MTC主要轉移至頸部淋巴結。DTC的預后較好，生存率>95%。MTC通常較DTC的惡性程度高。ATC則是甲狀腺癌類型中惡性程度最高的一種，且確診后存活時間<6個月。值得注意的是，其可能是新發(fā)的，也可能是DTC轉化而來。 3.1 家族史和個人史 首先，應集中注意甲狀腺癌的家族史，尤其是MTC患者，以及因惡性血液病暴露于射線的病史。另外，評估病史時需特別注意的是含有甲狀腺結節(jié)及甲狀腺癌表現的一些遺傳綜合征。男性甲狀腺結節(jié)惡性腫瘤的可能性更高。 3.2 臨床評估 查體重點觀察有無相關腫大淋巴結（a），綜合征患者的表型和畸形特征（b），局部受壓表現（吞咽困難、發(fā)聲障礙、身體不適及呼吸短促）（c），或甲狀腺功能亢進的表現（d）。觸及質硬甲狀腺結節(jié)或腫大淋巴結及出現壓迫、侵襲表現預示著惡性可能。淋巴結腫大是兒童甲狀腺惡性腫瘤最重要的表現，其出現在80%的患兒中［22］，較成人患者更常見，盡管這并不意味著預后更差。 3.3 實驗室檢查 實驗室檢查包括血清促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibody，TgAb）及降鈣素。大多數甲狀腺結節(jié)無甲狀腺功能異常：超過90%甲狀腺功能正常，5%甲狀腺功能低下（大多數亞臨床患者FT4正常，TSH升高），以及1%～5%甲狀腺功能亢進。血清Tg不能鑒別甲狀腺腫瘤的良惡性，但Tg與TgAb可作為甲狀腺癌術前常規(guī)檢測，且建議二者同時檢測作為初始臨床狀態(tài)及血清學指標基線的評估。DTC全甲狀腺切除術后常規(guī)檢測Tg與TgAb（建議選擇同一廠商的Tg和TgAb檢測試劑），連續(xù)檢測用于持續(xù)評估術后復發(fā)風險及治療反應［23］。降鈣素是篩查MTC的指標。普遍認為降鈣素>100 ng/L時，幾乎可以肯定為髓樣甲狀腺癌［24］。而當降鈣素輕度升高時（在10~100 ng/L的“灰色地帶”）則存在診斷困難，這是因為血清降鈣素水平隨著年齡和體質量的增加而升高，不同性別間降鈣素水平不同，當出現其他情況時（如神經內分泌癌、腎病、胰腺炎、高胃泌素血癥、甲狀腺自身免疫性疾病、膿毒血癥）降鈣素水平也會升高。 3.4 儀器評估 3.4.1 甲狀腺超聲 甲狀腺彩超是甲狀腺結節(jié)診斷、治療、隨訪中的重要手段，是評估結節(jié)數量、大小及特征的基礎手段，并指導甲狀腺FNAB，監(jiān)測甲狀腺切除術后患者淋巴結及甲狀腺剩余組織，具有無創(chuàng)、可重復、低成本的優(yōu)勢，但其不利之處為操作經驗依賴性強。超聲對具有可疑特征、需進一步評估的結節(jié)進行首要篩查，彩色多普勒超聲提供結節(jié)的更多細節(jié)性特征，在細化診斷決策方面發(fā)揮更重要的作用。惡性病變的超聲特點包括低回聲、邊界不清、結節(jié)內血流豐富、微小鈣化點、異常頸部淋巴結節(jié)［25］。相反，若超聲提示囊性多結節(jié)性甲狀腺腫、邊緣整齊、外周血管增加等，則良性病變可能性大。 3.4.2 甲狀腺核素顯像 受顯像儀分辨率所限，甲狀腺核素顯像適用于評估直徑>1 cm的甲狀腺結節(jié)。在單個或多個結節(jié)伴血清TSH水平降低時，甲狀腺99mTc（如今已很少使用）或131I核素顯像可判斷某個或某些結節(jié)是否有自主攝取功能（“熱結節(jié)”）。組織學評估發(fā)現在這些“熱結節(jié)”中可有1%~5%的PTC，但絕大部分為良性，FNAB通常不能提供過多的信息，一般不需要行FNAB。 3.4.3 FNAB FNAB是成人鑒別甲狀腺結節(jié)良惡性的金標準，FNAB在兒童診斷中的敏感性、準確性與成人相似，其診斷的準確率達75%~95%［25］。普遍認為FNAB可用于伴甲狀腺腫物的甲狀腺功能正?；虻拖禄颊撸敖Y節(jié)直徑>1 cm和超聲特征提示惡性腫瘤的患者。然而，由于結節(jié)大小會隨年齡增長而變化，在兒童中以結節(jié)大小作為評估標準具有挑戰(zhàn)。當結節(jié)<1 cm時，多個證據提示惡性病變時需考慮使用FNAB，當存在危險因子，如引起頭、頸、胸惡性病變的輻射、甲狀腺癌家族史等情況時，FNAB應更為積極［26-27］。越來越多的兒童甲狀腺結節(jié)的數據提示兒童在臨床上的適應證會有所不同，以及診斷指標需進一步研究。美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association，ATA）認為兒童甲狀腺不能單純依據大小判斷是否行FNAB，而應根據結節(jié)超聲特征及臨床資料來綜合識別需要進行FNAB的結節(jié)［25，28］，鑒于兒童惡性結節(jié)的比例較高及從兒童獲取重復樣本的潛在困難，指南建議兒童的細針穿刺抽吸（FNA）均在超聲指導下進行，減少重復FNA的需要。因為FNA可能改變甲狀腺結節(jié)的超聲特征，從而使短期隨訪更加困難。每份甲狀腺FNAB結果均應以Bethesda 診斷系統(tǒng)報告，分為6大類，每類所需要的后續(xù)評估方法不同。在2017年的修訂中，根據新的（2010年后）數據更新了惡性風險。過去，常建議無法診斷或標本不滿意的患者等待3個月后再次行FNAB（包括2015年的兒童甲狀腺結節(jié)與DTC處理指南也如此建議），但這種延遲往往會導致患者焦慮。有研究認為近期FNA引起的炎癥會導致短暫性非典型細胞改變，但一些研究并不支持這一設想。目前ATA指南聲明：在復查FNA之前，不需要等待幾個月（表1）［29］。盡管分子生物學研究有望彌補FNAB檢查結果的不足，特別是細胞學不確定的結節(jié)，但其有效性還未在兒童患者中得到充分驗證。因此兒童指南不常規(guī)推薦分子標志物。  5.1 良性甲狀腺結節(jié) 對于不符合FNAB標準的結節(jié)，可參考成人指南進行頸部觸診及超聲監(jiān)測，不同超聲模式的結節(jié)復查時間不同［34］。對于FNAB結果為良性的甲狀腺結節(jié)可接受監(jiān)測，在FNAB后6~12個月復查超聲，若結節(jié)穩(wěn)定，則每隔1~2年復查超聲，若結節(jié)增大或出現不正常的超聲特征，則復查FNAB或手術切除（通常為腺葉切除術），因為這類結節(jié)中一小部分有發(fā)生甲狀腺癌的風險。若FNA結果為意義不明確或可疑，因為兒童惡性發(fā)生率較成人高，所以推薦手術，通常為腺葉加峽葉切除術。若檢查結果提示為高功能腺瘤（TSH抑制、結節(jié)有123I攝取而腺體其余部分不顯影），考慮到這些病變不太可能自行消退，多達1/3患兒的自主結節(jié)可能與偶發(fā)性DTC相關，通常推薦手術切除。 約30.6%的正常甲狀腺兒童的結節(jié)在左甲狀腺素鈉（LT4）治療下大小減少了50%［35］,對于有壓迫癥狀或有輻射史的患者，LT4治療的好處可能更明顯。LT4減少了良性甲狀腺結節(jié)的大小，但適度減小尺寸的臨床益處尚不清楚。一些良性甲狀腺結節(jié)（以小囊性病變常見）可自發(fā)消退?，F關于LT4治療的長期安全性和潛在不良反應的數據有限［34］。目前，ATA兒童指南既不推薦也不反對常規(guī)使用LT4治療兒童良性甲狀腺結節(jié)，這與成人指南一致［25］。 5.2 DTC的治療 5.2.1 手術治療 隨著DTC的可能性增加，主要為意義不明確的非典型病變或濾泡型病變（AUS/FLUS）、濾泡型腫瘤或可疑濾泡型腫瘤(FN/SFN),行全甲狀腺切除術的必要性隨之增加。對于FNAB結果提示可疑或惡性，或伴有已知甲狀腺癌突變基因BRAF或融合基因（RET/PTC或NTRK3/ETV6）的甲狀腺結節(jié)，或有放射線照射史或家族史的兒童，建議進行全甲狀腺切除術。雖然對于DTC患兒手術是首要的治療方法，但關于最佳的手術方式依然存在爭議（全甲狀腺切除術、甲狀腺近全切術、甲狀腺次全切術及腺葉切除術）。全甲狀腺切除術的風險大于腺葉切除術［36］，全甲狀腺切除術后需要LT4替代治療，而腺葉切除術很少需要［37］。但經驗豐富的外科醫(yī)師手術能降低風險［38］，全甲狀腺切除術復發(fā)風險較腺葉切除術后低。大多數外科醫(yī)師和ATA指南建議，DTC患兒首選全甲狀腺切除術或近全切術，部分單側、小的、局限于腺體內的腫瘤可選擇近全切術以降低喉返神經和甲狀旁腺損傷的風險［11,25］。術中冷凍有助于診斷典型PTC，但對濾泡變異PTC的診斷幫助較少，對FTC無幫助，還需評估整個病灶的血管或囊膜侵犯證據，或二者同時評估［39］。 目前，年齡（<16歲）、甲狀腺癌家族史、術前腫大淋巴結擴散、腫瘤直徑及甲狀腺外浸潤已確定為PTC患兒無病生存的危險因子。已有研究證實術前腫大淋巴結轉移和遠處轉移與病因特異性生存率相關，因此單純甲狀腺全切術已不足以治療這些患兒［4］。對存在明顯腺體外侵犯，術前或術中發(fā)現存在中央區(qū)淋巴結轉移的患兒，應行中央區(qū)淋巴結清掃。兒童預防性中央區(qū)清掃則是根據腫瘤數目、大小、術者經驗而定。對單灶病變兒童推薦先行單側清掃，根據術中發(fā)現決定是否再行對側清掃，如此可較好地平衡手術利弊。臨床明顯可見或經FNAB證實的頸側方淋巴結存在轉移時，應行頸側方清掃術，但并不推薦預防性的頸側方淋巴結清掃術［25］。另一方面，還應考慮到甲狀腺全切術和中央區(qū)淋巴結清掃術的并發(fā)癥，如甲狀旁腺和喉返神經損傷，即使是有經驗的外科醫(yī)師進行手術仍不可避免甲狀旁腺功能減退和暫時性或永久性喉返神經麻痹的發(fā)生。 5.2.2 危險分組及術后管理 結合前文提到的過度診療的風險，為確定哪些患者需要積極治療，而哪些患兒不太可能從治療中獲益，ATA指南將兒童PTC分為3個風險等級（表2）。  5.2.3 放射性碘治療 目前指南推薦：131I治療適用于手術不能切除的局部攝碘病變（局部殘存病灶或轉移淋巴結及攝碘遠處轉移病灶）；對131I治療之后仍持續(xù)存在的病變，根據臨床及初次131I治療反應進行個體化評估后確定是否需再次進行131I治療［25］。 131I治療的整個操作過程包括準備、給藥、給藥后掃描等具體步驟。每次131I治療前的準備工作非常重要：停服LT4至少2周，測定TSH>30 mIU/L才滿足要求；131I 治療前2周免碘飲食。對于131I治療前體內TSH不足的患兒，指南建議補充重組人TSH。一些研究建議131I治療甲狀腺癌術后殘余癌組織劑量可只根據患兒體質量計算（1.0~1.5 mCi/kg），并認為根據體表面積計算劑量不可信。該計算法并不優(yōu)于經驗法，通常使用經驗法。 131I治療的急性期和長期不良反應：131I治療后造成涎腺損傷，術后3~5 d可予足量的碳水化合物保護唾液腺的功能；131I治療后的口腔干燥癥可導致齲齒；131I治療后鼻淚管流出道阻塞會導致溢淚癥；131I治療可出現急性骨髓抑制的現象，但一般在治療60 d內可恢復正常，而且長期骨髓抑制則罕見。 5.2.4 LT4的治療 LT4已用于抑制甲狀腺結節(jié)生長并確定甲狀腺結節(jié)的惡性潛能，眾所周知抑制TSH可減少DTC的復發(fā)率，但是對MTC不起作用。成人中已廣泛報道了TSH抑制的益處在于減緩疾病的進程和復發(fā)率及腫瘤相關的病死率，兒科中缺乏特異性的證據闡明TSH抑制后的益處。此外，與成人相比，TSH的抑制會表現出特殊的困難：兒童每公斤體質量需更大的LT4劑量達到完全抑制，同時醫(yī)源性的亞臨床甲狀腺功能亢進會影響生長、行為和學習能力。ATA建議兒童TSH抑制目標根據風險等級——低、中、高風險，劑量分別為 0.5~1.0 mIU/L、0.1~0.5 mIU/L 和<0.1 mIU/L。如發(fā)現或懷疑疾病持續(xù)存在，可維持該目標，否則可在監(jiān)測一段時間后將TSH恢復到正常低值［25］。 5.3 MTC患者的治療 一般來說，對于散發(fā)性或遺傳性MTC患者的治療首選甲狀腺全切術聯(lián)合預防性中央區(qū)淋巴結清掃術，術前影像學陽性的患者還需行頸側方淋巴結清掃術，但當在診斷時檢測到遠處轉移時，手術較不積極。對于因RET基因突變而具有MTC高風險的兒科患者，推薦在嬰兒期或兒童期早期行預防性甲狀腺全切術。對于無癥狀但RET基因陽性的嬰兒或兒童，預防性甲狀腺切除術的推薦年齡取決于風險水平，而該水平與RET基因突變有關。伴918密碼子突變時，建議1歲以內行預防性甲狀腺切除術；伴634、883密碼子突變時，建議5歲內手術；伴533、609、611、618、620、630、666、768、790、804、891、912密碼子突變時，建議在兒童期或青春早期手術［40-43］。 綜上，兒童甲狀腺結節(jié)的診斷率逐年上升，其惡性率較成人高，且更易發(fā)生淋巴結及遠處轉移。臨床根據患者的病史、查體及輔助檢查進行評估，評估要點是鑒別結節(jié)良惡性。隨著醫(yī)療水平的進步，目前不可避免地存在過度診療現象，平衡低風險甲狀腺癌的過度診療與高風險甲狀腺癌的及時治療是當前迫切需要解決的問題。兒童甲狀腺癌的治療以手術為主，另外還包括放射碘、LT4等治療，有經驗的各科醫(yī)師團隊合作十分重要。兒童甲狀腺癌侵襲性及復發(fā)率高于成人，但預后良好。 參考文獻略 |
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